Een gerandomiseerd onderzoek, waarbij onderhoudsbehandeling met Ofatumumab wordt vergeleken met observatie bij patiënten met een recidief CLL en een goede respons op inductietherapie

Chronische lymfatische leukemie is een chronische leukemie waarbij er clonale
B-cellen accumuleren. Het is de meest voorkomende vorm van leukemie in de
Westerse wereld bij de oudere patient (>65 jaar). De overleving varieert van
enkele maanden tot decaden. Gemiddeld is de overleving ongeveer 10 jaar maar
het is slechts 18 maanden voor patiënten met uitgebreide ziekte en 9-13 maanden
voor CLL patiënten die refractair zijn voor fludarabine. Ongeveer 50% van de
patiënten zijn asymptomatisch bij presentatie en kunnen meerdere jaren geen
behandeling nodig hebben.
De afgelopen jaren is er veel aandacht geweest voor moleculaire markers zoals
abnormale cytogenetica, CD38,ZAP-70, beta-2-microglobuline, IgVH mutatiestatus
en p53 deletie welke geassocieerd zijn met het ziektebeloop.

Daar waar vroeger de behandeling louter palliatief was is er tegenwoordig een
verschuiving om de ziekte zo lang mogelijk stabiel te houden en daardoor een
langere overleving te kunnen bereiken. Op dit moment lijkt FCR de beste
combinatiechemotherapie zowel in onbehandelde patiënten als bij recidieven.
Echter meestal worden oudere patiënten (65 plus) en als gevolg van morbiditeit
niet geincludeerd in klinische studies. Hierdoor weet men niet of deze
behandelingen zijn geschikt voor de patiënten. Op dit moment is er nog geen
curatieve therapie voor CLL beschikbaar ondanks dat de huidige behandeling wel
leidt tot remissie zowel in onbehandelde, recidieven als refractaire CLL
patiënten. Op dit moment is er geen onderhoudsbehandeling die het aantal
recidieven verminderd en daardoor een gunstig effect heeft op de kwaliteit van
leven of de uiteindelijke overleving verbeterd.
Biologisch gedraagt de ziekte zich als een folliculaire lymfoom welke eveneens
gekenmerkt wordt door een hoog percentage recidieven en ongenezelijk is. Recent
is aangetoond dat onderhoud rituximab, een anti-CD 20 lichaam leidt tot een
verlenging van de PFS in vergelijking tot geen onderhoudsbehandeling. Ondanks
het feit dat er een lage CD20 expressie is op CLL cellen heeft een kleine
studie aangetoond met rituximab consolidatie en onderhoud leidde tot een
significant langer response duur in patiënten met minimale restziekte.

Ofatumumab is een volledig gehumaniseerd antilichaam gericht tegen CD20 welke
tot expressie wordt gebracht op B-cellen. Dit leidt tot verhoogde celdood
vooral ook in cellen met lage CD 20 expressie hetgeen het geval is bij CLL. In
B-CLL het doel van de behandeling is om de abnormale B-cellen in het perifere
bloed te elimineren en een objectief effect zien in de lymfeklieren. Fase I
studies toonde aan dat de bijwerkingen beperkt waren tot graad1-2
infusiereacties welke zonder problemen verholpen werden door premedicatie.
Graad 3-4 neutropenie trad op in 6 % van de patiënten. Niet-opportunistische
infecties werden gezien in 51% van de patiënten.
Interim analyse van de Hx-CD20-406 studie bij patiënten refractair voor
fludarabine en alemtuzumab en bij patiënten refractair voor fludarabine alleen
toonde een objectief effect van ongeveer 50% waarvan 30% in de fludarabine en
alemtuzumab refractaire patiënten . In de fludarabine refractaire patiënten
werd een objectief effect bereikt van ongeveer 44% waarvan 1 complete respons
en 34 partiële respons. In deze studie werd ofatumumab goed verdragen. De meest
voorkomende bijwerkingen (>15%) waren jeuk, diarree, moeheid, hoesten,
neutropenie, anemie en pneumonie. Er waren geen onverwachte ernstige
bijwerkingen.
Deze studie en andere tonen aan dat monoklonale antilichamen een belangrijke
rol spelen bij de behandeling van CLL. Anti-CD 20 antilcihamen met weinig
bijwerkingen kunnen op die manier gebruikt worden in patiënten die oa owv hoge
leeftijd geen zware chemotherapie verdragen. Gezien ofatumumab beter effecten
laten zien op CLL cellen in vergelijking met rituximab is de verwachting dat
ofatumumab leidt tot langdurige effecten (responsen)

Het doel van deze studie is om het effect van onderhoudsbehandeling met
ofatumumab te evalueren op de duur van de remissie. Het primaire doel is om het
effect op de progressie vrije overleving te evalueren van ofatumumab onderhoud
versus geen behandeling na de remissie inductie. Secundaire eindpunten zijn de
klinische effecten, veiligheid, verdraagzaamheid en gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven van de patienten behandeld met ofatumumab versus geen
behandeling. Een bijkomend doel is om de farmacokinetiek in CLL patiënten die
onderhoudsbehandeling krijgen te bestuderen.

Mulitcenter gerandomiseerd open fase III onderzoek met paralelle groepen met
een 1:1 randomisatie tussen onderhoudsbehandeling met Ofatumumab versus
observatie. De behandelfase duurt 2 jaar en wordt gevolgd door een follow up
fase van 5 jaar. In totaal zullen 532 patiënten worden geïncludeerd.

Stratificatie factoren:
- CR of PR
- andere inductie behandelingen
- eerdere behandelingsregiment

Onderhoudsbehandeling met Ofatumumab. De 1ste cyclus bestaat uit week 1 300 mg IV gevolgd door 1000 mg IV week 2. Daarna elke 2 maanden gedurende 2 jaar een cyclus van 1000 mg IV.

Bijwerkingen van Ofatumumab. Extra stralenbelasting. Per jaar wordt er één
CT-scan in het kader van het onderzoek gedaan. Verder zijn alle handelingen
standaard zorg. Voor de onderhoudsbehandeling krijgt de patiënt elke 2 maanden
gedurende 2 jaar een infuus met Ofatumumab. Deze wordt poliklinisch gegeven. De
EQ5D en QLQ-C30 en QlQ-CLL16 (kwaliteit van leven) en Health Change
Questionaire vragenlijst word op bij elke studie visite afgenomen. Bij de
screening wordt er een ECG gemaakt. Bij patiënten in de onderhoudsarm wordt
voor start infuus extra bloed (4 ml per keer) afgenomen voor pharmoklinitiek.
Bij alle patiënten wordt bij elke visite voor de studie extra bloed afgenomen
voor MRD bepaling (6 ml per keer). Het extra materiaal wordt tegelijkertijd met
bloedafname voor controle afgenomen (standaard patiëntenzorg). De patiënt wordt
niet extra geprikt.