Een Fase I dosisescalatie onderzoek met intravesicaal TMX-101 bij patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker

Imiquimod, oorspronkelijk ontdekt als een *interferon-inducing* molecuul, is
het actieve ingredient van Aldara*, een creme die sinds 1996 goedgekeurd en op
de markt is voor behandeling op de huid voor genitale wratten (geinduceerd door
het menselijke papilloma virus, HPV), basaalcelcarcinoom (huidkanker) en
actinische keratose. Imiquimod is familie van de imidazoquinoline familie. De
imidazoquinolines zijn klein-molecuul immuun response modulators die agonisten
zijn voor TLRs 7 en/of TLRs 8. Activatie van deze TLRs, die voornamelijk op
cellen worden gevonden op cellen van het aangeboren immuunsysteem resulteren
in dendritische celrijping, inductie van multipele cytokinen inclusief
interferon-alpha (IFN-α), en in gevorderde aanwezigheid van antigenen. Deze
immuun-stimulerende effecten zijn beschouwd om te medieren tussen de antivirale
en anti-tumor activiteiten die gezien worden in deze samenstellingen, inclusief
de effecten op zowel de aangeboren als verkregen immuniteit. Bovendien heeft
imiquimod een direct pro-apoptose effect op tumorcellen die resulteren in
directe antitumor effecten.
Behandelingen op huidlaesies met imiquimod 5% creme in fase III gerandomiseerde
placebo-gecontroleerde studies hebben geresulteerd in histologische
vergelijkingsswaarden tussen 79% en 82%. Directe effecten van imiquimod zijn
ook gerapporteerd door groepen die werken met melanomen, niet-melanoom
huidkanker en voorstadia-kankercondities.

Telormedix heeft TMX-101 ontwikkeld als een nieuwe formule van imiquimod voor
intravesicale toediening. TMX-101 is getest als intravesicale instillatie in
verscheidene dierproeven en heeft aangetoond sterke immunologische activatie te
induceren die beperkt wordt tot de blaas. De systemische opname die gemeten is
in verschillende soorten is <10% van de intravesicale dosis. Gebaseerd op
bestaand preklinisch en klinische bewijs wordt verwacht dat TMX-101 een beroep
doet op immunologische activatie met betrekking tot blaaskanker laesies.

Dit onderzoek zal de veiligheid en verdraagbaarheid bepalen van geescaleerde
doses van intravesicale TMX-101 in patienten met NMIBC. Daarbij zal 't een
preklinische bijdrage leveren voor activiteit van een *marker laesie* and zal
daarbij aangeven of TMX-101 mogelijk een volwaardig alternatief voor patienten
met blaaskanker kan bieden.

De met dit onderzoek verkregen informatie zal nodig zijn bij toekomstige
klinische ontwikkeling van TMX-101 in blaaskanker.

De primair onderzoeksdoelen zijn de volgende:
- Het vaststellen van het veiligheidsprofiel en het bepalen van ofwel de
optimale biologische dosis (OBD) ofwel de maximaal verdraagbare dosis (MTD),
die van beide het eerst wordt bereikt, van intravesicaal toegediend TMX-101.

De secundaire onderzoeksdoelen zijn de volgende:
- Het vaststellen van de farmacokinetiek van TMX-101 en de belangrijkste
metabolieten ervan in bloed en urine.
- Het vaststellen van de biologische activiteit van TMX-101 en de
farmacodynamische merkers in urine, in bloed en in pre-/postdosis-tumorbiopten.
- Het vaststellen van de antitumoractiviteit van TMX-101 op een markerlaesie na
2 cycli (in totaal 6 intravesicale toedieningen) bij een bepaalde groep
patiënten.
- Het beschrijven van verbanden tussen tumorkenmerken (bijv.
tumorimmunohistochemie) en de biologische activiteit.
- Het vaststellen van recidieven van de aandoening en de progressie naar de
spierinvasieve aandoening binnen 1 jaar.

Dit is een open-label fase-I-dosisescalatieonderzoek, dat een standaard
escalatieopzet volgt met cohorten van drie patiënten per dosisniveau. TMX-101
zal worden toegediend in cycli van drie weken, met eenmaal per week één dosis.
Het onderzoek bestaat uit drie delen. Deel 1: initiële beoordeling van de
veiligheid bij patiënten met een volledige TUR; Deel 2: bepaling van de OBD bij
patiënten met een merkerlaesie; en Deel 3: de follow-upfase.
Tijdens Deel 1 worden de doses verhoogd door deze te verdubbelen (toename van
100%). In Deel 2 worden de doses verhoogd met lagere toenamen van ongeveer 50%.
Bij significante toxiciteit verloopt de escalatie met lagere waarden (bijv.
toenamen van 67%, 50%, 40% en 33%, volgens een schema dat lijkt op de rij van
Fibonacci) vanaf de dosis waarbij het eerste teken van significante toxiciteit
wordt waargenomen.
Tijdens Deel 1 wordt de veiligheid van één cyclus met TMX-101 onderzocht bij
patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker, die een volledige transurethrale
resectie (TUR) hebben ondergaan. Als geen toxiciteit of progressie van de
aandoening is opgetreden, ontvangen deze patiënten een tweede cyclus met
TMX-101. Ter bepaling van het volgende dosisniveau worden de
veiligheidsgegevens van alle patiënten beoordeeld die de eerste cyclus van een
dosiscohort hebben voltooid.
Tijdens Deel 2 worden de OBD en de veiligheid ervan bepaald in een behandeling
met twee cycli bij patiënten met één resterende merkerlaesie na TUR. Hierbij
wordt gestart met het hoogst onderzochte dosisniveau waarvan de veiligheid bij
de patiënten in Deel 1 is vastgesteld.
Tijdens Deel 3 worden alle patiënten (die aan Deel 1 en Deel 2 deelnamen)
gecontroleerd op recidieven of progressie in het eerste jaar.
De patiënten worden tijdens dit onderzoek behandeld in cohorten van drie per
dosisniveau tot ofwel de OBD ofwel de MTD wordt bereikt. In die cohorten waarin
één op de drie patiënten een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ontwikkelt, zal
het aantal patiënten worden verhoogd tot zes. De veiligheid van de OBD en/of de
MTD zal worden vastgesteld bij ten minste zes patiënten die twee cycli met
TMX-101 hebben doorlopen.
Ter waarborging van de veiligheid start elk dosisniveau met één patiënt die een
cyclus met TMX-101 ontvangt. De andere twee patiënten van dezelfde cohort
starten minimaal één week later met de behandeling, zolang bij de eerste
patiënt na de eerste instillatie geen ernstige toxiciteit wordt waargenomen.
Ontwikkelt geen van de drie patiënten een DLT, dan vindt escalatie van de dosis
plaats. Als bij twee of meer patiënten een DLT optreedt, dan wordt dat niveau
niet meer gedoseerd, en is het dosisniveau direct daaronder de MTD. Treedt bij
slechts één op de drie patiënten bij hetzelfde dosisniveau een DLT op, dan
wordt het aantal patiënten dat met dit dosisniveau wordt behandeld uitgebreid
tot zes. Mits geen van de drie extra patiënten een DLT ervaart, wordt de dosis
verder verhoogd; anders wordt de escalatie beëindigd en is de dosis direct
daaronder de MTD.
• De DLT wordt gedefinieerd als een van de volgende, tijdens de eerste cyclus
bij enig dosisniveau opgetreden toxiciteiten, die volgens de onderzoeker en/of
de sponsor adherent is aan het onderzoeksgeneesmiddel.
o Een toxiciteit van graad 3 of hoger.
o Een vertraging van de behandeling van >= 21 dagen vanwege met het
geneesmiddel samenhangende bijwerkingen.
• De OBD wordt gedefinieerd als volledige respons (CR) (volledige verdwijning
van een merkerlaesie en geen nieuwe tumoren op andere plaatsen), waargenomen
bij ten minste drie patiënten. Aangezien de dosisniveaus van deze patiënten
verschillend kunnen zijn, is de OBD het hoogste dosisniveau waarbij deze
reacties optraden.
• De MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau waarbij minder dan 33%
van de patiënten een DLT (beoordeeld conform CTCAE, versie 4.02) ervaart
tijdens de eerste behandelingscyclus.
Per patiënt vindt geen dosisescalatie plaats.
Het is de bedoeling dat er meer dan één centrum betrokken is bij de
escalatiefase. Escalatie naar een volgend dosisniveau vindt alleen plaats na
een uitgebreide analyse van de veiligheidsgegevens van elke cohort door alle
onderzoekers en de sponsor tijdens een geplande teleconferentie.
Tijdens de escalatiefase bezoeken de patiënten het centrum elke week voor een
klinisch onderzoek, en bij elk bezoek worden bijwerkingen (AE*s) en
laboratoriumscreeningen beoordeeld.
De patiënten zullen zorgvuldig worden gecontroleerd op de ontwikkeling van
bijwerkingen (AE*s). De AE*s worden beoordeeld conform CTCAE, versie 4.02.
Tijdens de dosisescalatiefase wordt bij alle patiënten een farmacokinetisch
profiel van 6 uur van TMX-101 bepaald.
Bij patiënten die geschikt zijn voor de bepaling van de OBD, zal 2-4 weken na
afloop van de behandeling (in totaal zes instillaties) de blaas in kaart worden
gebracht om de merkerlaesie te beoordelen, en als de merkerlaesie nog aanwezig
is, zal resectie ervan door middel van TUR plaatsvinden.
Er zullen tumormetingen worden verricht door middel van een endoscopische
evaluatie (cystoscopie), die een volledige beoordeling van de blaasholte omvat.

Elke patiënt doorloopt een eerste cyclus van TMX-101, die een dosis omvat die eenmaal per week wordt toegediend gedurende drie opeenvolgende weken. Als geen ernstige toxiciteit is opgetreden, dan doorloopt de patiënt na afloop van de eerste cyclus (dag 0 tot dag 21) zonder onderbreking nog een cyclus van de behandeling met TMX-101 bij hetzelfde dosisniveau met in totaal 6 wekelijkse instillaties (dag 0 tot dag 35). TMX-101 wordt door middel van de zwaartekracht intravesicaal toegediend via een 12 French-Foley-katheter. De verblijftijd zal 1 uur zijn. 14 dagen tot 21 dagen na de TUR zal met de instillaties worden gestart.

Niet alle risico*s van TMX-101 zijn bekend omdat patiënten met blaaskanker tot
op heden geen TMX-101 toegediend hebben gekregen. Een risico is dat er
ongewenste bijwerkingen kunnen optreden. Een ander risico is dat mogelijk een
dosis van een geneesmiddel gegeven wordt dat niet helpt om de aandoening te
behandelen.

Alle geneesmiddelen die op dit moment worden gebruikt voor de behandeling van
oppervlakkige blaaskanker hebben bijwerkingen, die kunnen variëren van mild en
van voorbijgaande aard tot ernstig. Lokale bijwerkingen door het gebruik van
TMX-101 kunnen lijken op de bijwerkingen die bij andere intravesicale
behandelingen zijn gemeld en kunnen zijn:
• Pijn bij het urineren, irritatieverschijnselen in de blaas en onwillekeurige
samentrekking van de blaas (spasme). Deze bijwerkingen treden gewoonlijk binnen
24 uur na de intravesicale instillaties op en gaan vanzelf over.
• Bloed in de urine.
• Vaker dan gewoonlijk urineren, een sterke aandrang tot urineren en een
algemeen onprettig gevoel in de blaas.
• Urinebuisinfectie (bacteriële cystitis).

Tot op heden zijn al veel patiënten met imiquimod behandeld, niet alleen door
het op de huid als een crème aan te brengen, maar ook door injectie onder de
huid en in het bloed. De volgende bijwerkingen die met imiquimod optreden,
kunnen ook met TMX-101 optreden:
• Griepachtige symptomen: koorts, rillingen, vermoeidheid, spierpijn (myalgie).
• Vermoeidheid, zwakte.
• Verlies van eetlust.
• Maagklachten, misselijkheid (ziek gevoel in de maag).
• Hoofdpijn.
• Bij een aantal personen dat met Aldara® was behandeld was het aantal
bloedcellen verlaagd. Een verlaagd aantal bloedcellen kan ervoor zorgen dat
proefpersonen gevoeliger kunnen worden voor infecties, er kunnen sneller blauwe
plekken optreden of het kan vermoeidheid veroorzaken.
Ook was bij een aantal personen dat met Aldara® was behandeld, de concentratie
leverenzymen verhoogd. Een verhoogde concentratie leverenzymen kan wijzen op
een leveraandoening.

Bij dierenproeven met TMX-101 werden, bij doses die ruim boven de doses van het
onderzoek liggen, effecten op het centrale zenuwstelsel (zoals convulsies)
gezien. In het onwaarschijnlijke geval dat er een overdosis gegeven wordt,
wordt de proefpersoon gecontroleerd op tekenen en symptomen van effecten op het
centrale zenuwstelsel.

De belangrijkste maar zeldzame risico*s die met de operatie (transurethrale
resectie) samenhangen, zijn: bloeding, blaasinfectie (cystitis), perforatie van
de blaaswand, bloed in de urine, verstopping van de urethra (plasbuis) door
bloedstolsels in de blaas.

De belangrijkste risico*s die met de biopsieën kunnen samenhangen zijn: pijn en
ongemak, lichte bloeding, gevoeligheid op de plaats van de biopsie,
littekenvorming op de plaats van de biopsie en zelden infectie.

Een ander risico kan een trauma zijn dat met de blaaskatheterisatie verband
houdt. In het onwaarschijnlijke geval dat dit gebeurt, wordt TMX-101 niet
toegediend en zal de behandeling ten minste 10 dagen worden uitgesteld.

Het belangrijkste risico dat met bloedafname (venapunctie) samenhangt, is
ongemak en de vorming van een blauwe plek op de injectieplaats.