De neurobiologische basis van bias; een mechanisme betrokken bij visuo-spatiële aandacht.

Voor de ontwikkeling van betere farmacologische behandeling van diverse
stoornissen waarbij aandacht en
impulsiviteit een rol spelen, zoals bij ADHD, is het belangrijk om meer kennis
te verkrijgen over de
neurobiologische basis van aandacht en impulsiviteit.
Twee neurobiologische mechanismen zijn geimpliceerd bij visuele spatiele
aandacht, zgn. bias en disengagement.
Bias wordt gedefinieerd als versnelde sensorische informatieverwerking door het
richten van aandacht.
Disengagement wordt gedefinieerd als het onderbreken van de aandachts-set,
waardoor aandacht losgekoppeld
kan worden en verwerking van stimuli buiten het initiële aandachtsveld mogelijk
wordt gemaakt. De heersende
theorie stelt dat bias afhankelijk is van het cholinerge systeem, en dat
disengagement afhankelijk is van het noradrenerge
systeem.
Resultaten van farmacologisch onderzoek lijken vanuit deze theorie niet
consistent, en suggereren juist het
tegenovergestelde. In dit onderzoek wordt het noradrenerge gedeelte van een
alternatief model getoetst, dat het tegenovergestelde voorspelt van het
heersende model, maar dat beter de resultaten van farmacologisch onderzoek kan
verklaren.

Het doel van dit onderzoek is om het noradrenerge deel van een nieuw model te
toetsen dat de resultaten van farmacologisch onderzoek
beter kan verklaren. Dit model stelt dat het cholinerge systeem ten grondslag
ligt aan disengagement en dat het
noradrenerge systeem ten grondslag ligt aan bias. Een tweetal aannames worden
hierbij gemaakt. 1) twee
verschillende en tegengestelde mechanismen zijn betrokken bij bias en
disengagement. 2) Sederende substanties
verslechteren deze mechanismen, en stimulantia hebben het tegenovergestelde
effect.
Het medicijn Clonidine zal worden gebruikt om selectief activiteit in het
noradrenerge systeem te dempen.
Aan de hand van het model wordt verwacht dat noradrenergische inhibitie
specifiek leidt tot een vermindering van bias.
Bij het onderzoek wordt gebruik gemaakt van bias en disengagement gerelateerde
hersenactiviteit, dit is
noodzakelijk aangezien bij louter gedragsmaten disengagement en biasmechanismen
niet te dissociëren zijn.

Een dubbel blind placebogecontrolleerd crossover design zal gebruikt worden
waarbij de volgorde van de
condities (placebo en clonidine) en van de computertaken (Visual Spatial Cuing
task en Stop task)
gecounterbalanced zijn over participanten.
Een pilot is geplanned. De pilot is erop gericht om de Event Related Potentials
(ERPs; event gerelateerde hersenactiviteit) bij de computertaken te verifieren.
Als de resultaten van de pilot niet in de verwachte richting liggen (zie
protocol), dan wordt ofwel het onderzoek stopgezet ofwel een addendum van het
protocol ingediend bij de METC voordat het onderzoek wordt gecontinueerd.

Voor de medicijn studie is een interim analyse gepland na het meten van 6
participanten.
Bij deze analyse zal de effect size worden berekend betreffende het effect van
de 100 microgram Clonidine dosering op de afhankelijke electrofysiologische
variabelen. We continueren het experiment met deze halve dosis en de
oorspronkelijke sample size als
het effect van Clonidine op minstens één electrofysiologische variabele
resulteert in een power hoger dan 80% met alpha 0.05. Mocht de interim analyse
ertoe leiden dat we de sample size moeten vergroten, dan dienen we nogmaals een
amendement in.

Clonidine resulteert in verminderde noradrenaline turnover en inhibeert dus het noradrenerge systeem. Elke participant ontvangt beide condities, 1x clondine en 1x placebo, verspreid over 2 dagen.

Participanten doen mee aan een relatief lang experiment. Voor het
medicijnonderzoek bestaat het experiment uit twee sessies van elk ongeveer 5.5
uur + 1 uur een medische screening. Tijdens deze sessies dienen twee korte en
twee lange computer taken uitgevoerd te worden.
Het EEG wordt opgenomen tijdens de lange computer taken. De korte computer
taken duren in totaal ongeveer een half uur, de lange computer taken in totaal
ongeveer 2 uur inclusief korte pauzes. Na de korte computer taken zal Clonidine
of placebo worden toegediend. Bij 200 microgram Clonidine zijn geen ernstige
bijwerkingen gerapporteerd, echter onze onderzoeksgroep heeft ervaren dat deze
bijwerkingen mogelijk in combinatie met de onderzoeksopzet een te grote
belasting vormt voor participanten. Daarom zal 100 microgram Clonidine worden
toegediend waarbij significant minder bijwerkingen worden verwacht. Verder zal
het medicijnonderzoek plaatsvinden in het UMC Utrecht. Participanten worden
(nogmaals) geïnformeerd voordat het experiment begint, dat ze ten allen tijden
kunnen stoppen zonder opgaaf van reden.