Primair:De primaire doelstelling van dit onderzoek is beoordeling van de werkzaamheid van teplizumab versus placebo bij toediening volgens 3 verschillende doseringsregimes voor teplizumab bij proefpersonen bij wie recentelijk DM1 is ingetreden (…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten voor werkzaamheid
Dit onderzoek heeft twee primaire eindpunten:
• het verschil tussen teplizumab en placebo in het percentage proefpersonen dat
52 weken na randomisering een totale dagelijkse insulinedosis van < 0,5
eenheden/kilogram (kg)/dag én een hemoglobine A1c (HbA1c)-niveau van < 6,5%
heeft
• het verschil tussen teplizumab en placebo in de gemiddelde HbA1c-waarde, 52
weken na randomisering
Voor ieder eindpunt worden de groepen die verschillende behandelingsregimes op
basis van teplizumab volgen afzonderlijk vergeleken met de placebogroep,
waarbij correctie voor multipliciteit van statistische vergelijkingen zal
plaatsvinden. De primaire eindpunten worden getoetst in de volgorde waarin ze
genoemd zijn; toetsing van het tweede eindpunt vindt alleen plaats wanneer voor
het eerste eindpunt het vereiste niveau van statistische significantie
gerealiseerd is. Opneming van het tweede primaire eindpunt heeft tot doel aan
te tonen dat behandeling met teplizumab een voordeel met betrekking tot de
bloedsuikerregulatie oplevert en dat een positief resultaat ten aanzien van het
eerste eindpunt zich niet bij voorrang laat verklaren uit lagere
insulinebehoeften in de teplizumabgroep. Er vindt geen correctie voor
multipliciteit op basis van de twee coprimaire eindpunten plaats.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid
De secundaire eindpunten van het onderzoek betreffen vergelijking van
teplizumab en placebo ten aanzien van:
• de verandering in ß-celfunctie als gemeten op basis van een
afscheidingsrespons van C-peptiden na een maaltijdtest na 52 weken van
behandeling
• de incidentie en frequentie van ernstige, minder ernstige en nachtelijke
hypoglycemische episoden 52 weken na randomisering
• het gemiddeld aantal dagelijkse insuline-injecties 52 weken na randomisering
• Patient Reported Outcomes (PROs) 52 weken na randomisering:
* Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
* Low Blood Sugar Survey (LBSS)
* EuroQol-5 dimensies (EQ-5D)
Deze secundaire eindpunten worden getoetst in de volgorde waarin ze genoemd
worden. In deze analyse wordt een gatekeepingstrategie toegepast.
Andere secundaire eindpunten
• De veiligheid en verdraagbaarheid van teplizumab op de lange termijn
• Het percentage proefpersonen dat 104 weken na randomisering een totale
dagelijkse insulinedosis van < 0,5 eenheden/kg/dag én een HbA1c-niveau van <
6,5% heeft
• Het verschil in gemiddeld HbA1c na 104 weken
• De verandering in ß-celfunctie als gemeten op basis van een
afscheidingsrespons van C-peptiden na een maaltijdtest na 104 weken van
behandeling
• De incidentie en frequentie van ernstige, minder ernstige en nachtelijke
hypoglycemische episoden 104 weken na randomisering
• Het percentage proefpersonen dat 52 weken na randomisering een totale
dagelijkse insulinedosis van < 0,5 eenheden/kg/dag én een HbA1c-niveau van <
7,0% heeft
• Het verschil in gemiddeld HbA1c tussen baseline en eindpunt na 104 weken
• De incidentie en frequentie van alle / nachtelijke hypoglycemische episoden
104 weken na randomisering
• Patiënt Reported Outcomes (PROs) 104 weken na randomisering
* LBSS
* EQ-5D
Verkennende eindpunten
Voor dit onderzoek is een groot aantal verkennende eindpunten vastgesteld. De
methoden die gebruikt worden om deze eindpunten te analyseren worden beschreven
in het plan voor statistische analyse. Het gaat hierbij onder meer om:
• beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen van teplizumab
• diverse farmacodynamische en immunologische parameters, biomarkers en
potentiële nieuwe surrogaateindpunten
Eindpunten voor veiligheid
De beoordeling van de veiligheid is gebaseerd op het aantal ongewenste
bijwerkingen (adverse events, AE*s), ongewenste bijwerkingen van bijzonder
belang (adverse events of special interest, AESI*s) en ernstige ongewenste
bijwerkingen (serious adverse events, SAE*s), alsmede op andere
veiligheidsparameters. De AE*s worden ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en
terminologie van de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), naar
ernst en naar verband met teplizumab.
Andere veiligheidsgegevens betreffen onder meer:
• overlijdensgevallen
• chemisch bloedonderzoek, CBC (complete blood count) met absoluut aantal
lymfocyten en neutrofielen, bloedplaatjes en urineonderzoek (eiwit en bloed)
• vitale functies, waaronder lengte (centimeter [cm]) en gewicht (kilogram [kg])
• hypoglycemische episoden (ernstig, minder ernstig, nachtelijk)
• controle op basis van elektrocardiogram (ECG) voor en na toediening van de
medicatie
Achtergrond van het onderzoek
Diabetes mellitus type 1 (DM 1) wordt veroorzaakt door een
T-lymfocyt-afhankelijke auto-immuunaanval op de β-cellen van de alvleesklier
die er uiteindelijk toe leidt dat deze cellen niet meer in staat zijn de
hoeveelheden insuline te produceren die nodig zijn om zeer hoge
bloedsuikerspiegels te reguleren en, in laatste instantie, overlijden te
voorkomen. Net zoals bij andere auto-immuunaandoeningen wordt dit proces van
zelfdestructie vermoedelijk veroorzaakt door autoreactieve effectorcellen
(zoals natural killer cellen en T-helpercellen) die aan eliminatie of remming
door reguliere T-cellen (Tregs) zijn ontkomen. Als aan de destructie van de
cellen van de langerhanseilandjes niet in een vroeg stadium van de ziekte een
halt wordt toegeroepen, kan zich onomkeerbare morbiditeit ontwikkelen.
Teplizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat is gericht tegen
het cluster of differentation 3 (CD3)-antigen op het oppervlak van
T-lymfocyten. Uit gegevens van in vitro en in vivo onderzoek blijkt dat de
binding van teplizumab aan dit target een cascade in gang zet die resulteert in
herstel van het evenwicht tussen autoreactieve T-cellen en Tregs. Substantieel
gegevensmateriaal van experimenten met dieren met diabetes en voorlopige
resultaten van onderzoek bij mensen met DM 1 duiden erop dat de
auto-immuunaanval op de β-cellen van de alvleesklier geheel kan worden
afgeweerd of significant kan worden vertraagd via een kortdurende behandeling
met intraveneus (IV) teplizumab of andere op CD3 gerichte antilichamen. In een
eerder uitgevoerd kleinschalig onderzoek is aangetoond dat behandeling met
teplizumab van personen bij wie recentelijk DM 1 is ingetreden voor een langere
periode (ten minste 2 jaar) verbetering in de bloedsuikerregulatie, beperking
van de insulinebehoefte en behoud van de β-celfunctie kan opleveren, blijkens
een C-peptide respons op een maaltijdtest. Dit onderzoek is het tweede van twee
grootschalige, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken die
tot doel hebben de veiligheid en werkzaamheid van teplizumab nader te
beoordelen bij proefpersonen bij wie recentelijk DM 1 is ingetreden.
Doel van het onderzoek
Primair:
De primaire doelstelling van dit onderzoek is beoordeling van de werkzaamheid
van teplizumab versus placebo bij toediening volgens 3 verschillende
doseringsregimes voor teplizumab bij proefpersonen bij wie recentelijk DM1 is
ingetreden (toediening binnen 12 weken nadat voor het eerst een arts bezocht is
vanwege symptomen en tekenen van de ziekte). Alle behandelingsregimes worden
aangeboden naast de standaardzorg.
Secundair:
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn: beoordeling van de
duurzaamheid van de klinische voordelen; beoordeling van het effect van
teplizumab op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven; en beoordeling
van de veiligheid en verdraagbaarheid van teplizumab.
Onderzoeksopzet
Het onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind, double-dummy, multinationaal,
placebogecontroleerd, dose-ranging onderzoek met 4 armen ter beoordeling van de
veiligheid en werkzaamheid van teplizumab bij proefpersonen (kinderen van 8
jaar of ouder en volwassenen) bij wie recentelijk DM 1 is ingetreden. De duur
van het onderzoek is twee jaar; beoordeling van de primaire eindpunten vindt
plaats in Week 52. Het onderzoek loopt tot Week 104 door met onderzoekers en
proefpersonen voor wie een dubbelblinde procedure blijft gelden.
Proefpersonen die toestemming geven voor deelname (of voor wie instemming
gegeven wordt in geval van kinderen onder de 18 jaar) en die op Dag 0 voldoen
aan de inclusiecriteria worden op randomiseringsbasis ingedeeld in 1 van 4
onderzoeksarmen (N=400 proefpersonen). De proefpersonen ontvangen een
behandeling met teplizumab (3 onderzoeksarmen van 100 elk [Arm 1-3]) of alleen
placebo (1 onderzoeksarm van 100 proefpersonen [Arm 4]). Bij de randomisering
wordt gestratificeerd naar land en naar leeftijd (18-35 jaar, 12-17 jaar en
8-11 jaar).
De behandeling met teplizumab of placebo wordt toegediend volgens een
dubbelblinde, double-dummy procedure, en wel als volgt:
• Arm 1 - Herold-regime (n=100): De proefpersonen worden gedurende 14 dagen
behandeld met teplizumab, in de vorm van dagelijkse IV-doses van
respectievelijk 51 microgram/vierkante meter (µg/m2), 103 µg/m2, 207 µg/m2 en
413 µg/m2 op Dag 0-3 en één dosis van 826 µg/m2 per dag gedurende Dag 4-13. De
totale dosis gedurende de 14-daagse behandeling bedraagt ongeveer 9.034 µg/m2.
Proefpersonen met een gewicht van 70 kg en een lichaamsoppervlak (Body Surface
Area - BSA) van 1,92 m2 ontvangen volgens dit doseringsschema ~17 milligram
(mg) teplizumab. De behandeling wordt in Week 26 herhaald.
• Arm 2 - 1/3 Herold-regime (n=100): De proefpersonen worden gedurende 14 dagen
behandeld met teplizumab, in de vorm van dagelijkse IV-doses van
respectievelijk 17 µg/m2, 34 µg/m2, 68 µg/m2 en 136 µg/m2 op Dag 0-3 en één
dosis van 273 µg/m2 per dag gedurende Dag 4-13. De totale dosis gedurende de
14-daagse behandeling bedraagt ongeveer 2.985 µg/m2. Dit regime is
vergelijkbaar met het Herold-regime (Arm 1) gedeeld door 3. Proefpersonen met
een gewicht van 70 kg en een BSA van 1,92 m2 ontvangen volgens dit
doseringsschema ~5,6 mg teplizumab, ofwel ~33% van de dosis in het
Herold-regime. De behandeling wordt in Week 26 herhaald.
• Arm 3 - beperkt Herold-regime (n=100): De proefpersonen worden gedurende 6
dagen behandeld met teplizumab, in de vorm van dagelijkse IV-doses van
respectievelijk 51 µg/m2, 103 µg/m2, 207 µg/m2 en 413 µg/m2 op Dag 0-3 en één
dosis van 826 µg/m2 per dag gedurende Dag 4-5, gevolgd door 8 dagen IV-placebo
(Dag 6-13). De totale dosis gedurende de 14-daagse behandeling bedraagt 2.426
µg/m2. Dit regime is vergelijkbaar met het Herold-regime (Arm 1) dat na 6 doses
wordt gestaakt. Proefpersonen met een gewicht van 70 kg en een BSA van 1,92 m2
ontvangen volgens dit doseringsschema ~4,6 mg teplizumab, ofwel ~27% van de
dosis in het Herold-regime. De behandeling wordt in Week 26 herhaald.
• Arm 4 - placebo (n=100): De proefpersonen worden gedurende 14 dagen
uitsluitend met IV-placebo behandeld. De behandeling wordt in Week 26 herhaald.
In Onderzoeksjaar 2 wordt geen onderzoeksmedicatie toegediend. In het tweede
jaar van het onderzoek vindt de langetermijnfollow-up tot en met Week 104 plus
beoordeling van alle in Jaar 1 gerandomiseerde proefpersonen plaats.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De studiegroep krijgt 24 maal intraveneus studiemedicatie toegediend. De controlegroep krijgt 24 maal intraveneus placebo toegediend. Bij beide groepen wordt 33 maal een venapunctie uitgevoerd.
Inschatting van belasting en risico
Omdat Teplizumab een experimenteel middel is, zijn er mogelijk risico's die op
dit moment onbekend en onvoorzien zijn.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij het gebruik van Teplizumab en kunnen
daarom een risico vormen voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen:
* Aandoeningen in het bloed of het lymfatisch systeem zoals lymfopenie en
leukopenie.
* Gastro-intestinale aandoeningen zoals misselijkheid en braken.
* Koorts, hoofdpijn, huiduitslag. Zie ook pagina 8 van de patiënteninformatie.
Het inbrengen van een infuus is een standaardprocedure die tijdelijk ongemak,
pijn een geringe bloeduitstoring op de afnameplaats of flauwvallen kan
veroorzaken.
De manchet van de bloeddrukmeter kan ongemak of een bloeduitstorting op de
bovenarm veroorzaken.
Er is niets bekend over de veiligheid van teplizumab tijdens de zwangerschap.
Daarom zijn zwangere vrouwen uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
Publiek
1500 East Gude Drive
20850 Rockville Maryland
Verenigde Staten
Wetenschappelijk
1500 East Gude Drive
20850 Rockville Maryland
Verenigde Staten
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Diagnose van diabetes mellitus volgens de criteria van de American Diabetes Association (ADA).
2. Schriftelijke toestemming van de proefpersoon (voor proefpersonen onder de 18 jaar wordt instemming verkregen overeenkomstig alle toepasselijke regelgeving), met inbegrip van toestemming voor het gebruik van onderzoeksgerelateerde gezondheidsinformatie.
3. Randomisering op Dag 0 binnen 12 weken na het eerste bezoek aan een arts in verband met symptomen of tekenen van diabetes.
4. Heeft insuline therapie nodig voor T1DM of heeft insuline therapie nodig gehad voor enkele tijd tussen de diagnose en toediening van de studiemedicatie.
5. Detecteerbaar nuchter of gestimuleerd C-peptideniveau (boven de laagste detectiegrens) tijdens screening
6. Diagnose van DM 1 als blijkend uit één positieve uitslag op een test voor de volgende antilichamen:
a. autoantilichamen tegen langerhanseilandjes (ICA512) / islet antigen-2 (IA-2),
b. autoantilichamen tegen glutamaat-decarboxylase (GAD), of
c. autoantilichamen tegen insuline (indien aanwezig gedurende de eerste 2 weken van de behandeling met insuline, ICA-512/IA-2 of GAD moet positief zijn).
7. Leeftijd tussen 8 en 35 jaar.
8. Lichaamsgewicht >= 36 kg.
9. BSA <= 2,4 m2 (de BSA wordt berekend op basis van de Mosteller-formule met behulp van een Interactive Voice Response System [IVRS]).
10. Seksueel actieve vrouwen dienen, tenzij ze via een operatieve ingreep gesteriliseerd zijn, bereid te zijn 2 vormen van anticonceptie te gebruiken tot en met het eind van het onderzoek (Dag 728). Aanvaardbare vormen van anticonceptie voor vrouwelijke proefpersonen zijn onder meer: orale, transdermale, injecteerbare of geïmplanteerde contraceptiva, intra-uteriene middelen, vrouwencondoom, pessarium met zaaddodend middel, cervixkapje, gebruik van condoom door de seksuele partner of onvruchtbare seksuele partner. Onthouding geldt alleen als een aanvaardbare vorm van anticonceptie als de proefpersoon ook vóór het onderzoek al van deze methode gebruik maakt. Mannelijke proefpersonen met een partner die zwanger kan worden moeten een barrièremethode gebruiken en dienen er daarnaast voor te zorgen dat hun partner nog een andere methode van geboortebeperking toepast.
11. Bereidheid af te zien van andere experimentele behandelingsmethoden tijdens het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere toediening - binnen 1 jaar voor randomisering op Dag 0 - van een monoklonaal antilichaam.
2. Deelname aan een klinisch onderzoek naar om het even welk therapeutisch medicijn of vaccin minder dan 12 weken voor randomisering op Dag 0.
3. Een medische toestand die naar het oordeel van de onderzoeker een veilig verloop van het onderzoek zou kunnen verhinderen.
4. Voor vrouwen: zwangerschap of borstvoeding plus de intentie tijdens het onderzoek borstvoeding te geven.
5. Eerdere behandeling met OKT®3 of een andere anti-CD3-therapie.
6. Lopende therapie met GLP-1-receptor antagonisten (zoals exenatide of pramlintide) of andere middelen die de regeneratie van ß-cellen in de alvleesklier of de insulinesecretie zouden kunnen stimuleren.
7. Lopende behandeling met orale middelen tegen diabetes.
8. Lopende of geplande therapie met geïnhaleerde insuline indien die beschikbaar komt
9. Gedecompenseerd hartfalen, overvulling, myocardinfarct of aangetoonde ischemische hartziekte dan wel een andere ernstige hartaandoening als beschreven in de New York Heart Association (NYHA)-criteria voor Klasse III of IV binnen 12 weken voor randomisering.
10. Voorgeschiedenis van epilepsie, kanker, cystische fibrose, sikkelcelanemie, neuropathie, perifere vaataandoeningen of cerebrovasculaire aandoeningen.
11. Niet behandelde hypothyreoïdie of actieve ziekte van Graves.
12. Eczeem, astma of een ernstige atopische aandoening waarvoor behandeling, waaronder behandeling met plaatselijk toegediende of geïnhaleerde corticosteroïden, binnen 12 weken voor randomisering vereist is.
13. Behandeling met systemische glucocorticoïden langs orale, intraveneuze, intramusculaire weg of via inhalatie binnen 12 weken voor randomisering; ook patiënten die tijdens het onderzoek vermoedelijk met corticosteroïden behandeld moeten worden zijn van deelname uitgesloten.
14. Bewijs van een actieve infectie.
15. Aangetoonde of vermoede infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
16. Voorgeschiedenis van of positieve test voor hepatitis B, C of D.
17. Totale bilirubinespiegel > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).
18. Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) > 1,5 x ULN.
19. Bewijs van actieve of latente tuberculose (tbc), zoals een positieve uitslag (>= 10 mm induratie) op de huidtest met PPD (Purified Protein Derivative); een röntgenologisch (borstkas) vastgestelde tbc; of contact met een persoon binnen hetzelfde huishouden die aan actieve tbc lijdt, behalve in geval van passende voorafgaande profylaxe met isoniazide (INH).
20. Bewijs van actieve of latente tuberculose (tbc), waaronder een positieve gezuiverde eiwit derivaat (PPD) huidtest resultaat; een X-thorax in overeenstemming zijn met tbc of met huishoudelijk contact met een persoon met actieve tuberculose, tenzij passende isoniazide (INH) profylaxe voor tuberculose (tbc) is eerder gegeven
21 Vaccinatie met een levend virus of organisme binnen 8 weken voor randomisering of geplande vaccinatie met een levend virus in de periode tot en met Week 52 van het onderzoek.
• griepvaccinatie met een dood virus, inclusief booster vaccinatie, 4 weken voor of na een toedieningsperiode
• vaccinatie met een andere antigeen of gedood organisme in de periode van 8 weken vóór tot en met 8 weken na iedere doseringcyclus
22. Een infectieuze, mononucleose-achtige ziekte binnen 6 maanden voor randomisering
23. Serologisch of klinisch bewijs van acute infectie met het epstein-barrvirus (EBV), waaronder een positief EBV immunoglobuline M (IgM). (De virale belasting hoeft daarbij niet positief te zijn).
24. Serologisch bewijs van acute infectie met het cytomegalovirus (CMV), gedefinieerd als een positief CMV immunoglobuline G (IgG) en een positieve virale belasting.
25. Verlaagd aantal lymfocyten (< 1.000 lymfocyten/µl).
26. Verlaagd aantal neutrofielen (< 1.000 PMN/µl bij 2 opeenvolgende metingen op verschillende dagen).
27. Verlaagd aantal bloedplaatjes (< 150.000 plaatjes/µl).
28. Verlaagd hemoglobine (Hgb < 10 gram/deciliter [g/dl]).
29. Medewerkers van het onderzoekscentrum die direct betrokken zijn bij dit onderzoek en/of hun directe familieleden. Onder directe familieleden wordt verstaan: echtgenoot/echtgenote, ouder, kind of broer/zus, biologisch of wettelijk geadopteerd.
30. Medewerkers van MacroGenics, Inc. of Eli Lilly and Co., waaronder vaste medewerkers, tijdelijke medewerkers en personen die door hen zijn aangewezen voor het uitvoeren van dit onderzoek. Directe familieleden van medewerkers kunnen wel aan dit onderzoek deelnemen. Onder directe familieleden wordt verstaan: echtgenoot/echtgenote, ouder, kind of broer/zus, biologisch of wettelijk geadopteerd.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-011606-41-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT00920582 |
| CCMO | NL28693.078.09 |