(EEN FASE 1, GERANDOMISEERD, PLACEBOGECONTROLEERD, DUBBEL BLIND ONDERZOEK MET MEERVOUDIGE DOSERINGEN, IN PARALLEL LOPENDE DELEN, NAAR DE EVALUATIE VAN HET EFFECT OP HET TIJDSTIP VAN MAALTIJDINNAME EN GEVOEDE VERSUS NUCHTERE STAAT OP DE VEILIGHEID, VERDRAAGZAAMHEID, PHARMACOKINETIEK VAN EEN HERHAALDELIJKE DAGELIJKSE DOSIS VAN TONABERSAT (USL260) IN GEZONDE VRIJWILLIGERS).

Het onderzoeksmiddel die wordt toegediend tonabersat (USL260) is een nieuw
middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van migraine. Het
onderzoeksmiddel bevindt zich nog in de ontwikkelingsfase. Migraine is een
aandoening dat zich karakteriseert door aanvallen van kloppende hoofdpijn die 4
tot 72 uur (meestal 24 uur) aanhouden en die gepaard gaan met misselijkheid,
overgeven en overgevoeligheid voor licht en geluid. Tonabersat is een nieuw
middel dat een breder bereik van activiteit heeft dan het meest gebruikte
middel op dit moment, sumatriptan. De huidige behandeling met sumatriptan geeft
cardiovasculaire- en neurotoxische bijwerkingen.
Het ligt in de lijn der verwachting dat de behandeling met Tonabersat (USL260)
minder cardiovasulaire- (bv versnelde- of vertraagde hartslag, hartkloppingen)
- en neurotoxische bijwerkingen (bv koude vingers- en tenen) zal geven.

Het doel van het onderzoek is na te gaan hoe veilig de onderzoeksmedicatie
USL260 is en hoe goed de onderzoeksmedicatie USL260 wordt verdragen, onder
nuchtere en gevoede condities. Ook zal worden onderzocht hoe snel en in welke
mate de onderzoeksmedicatie in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden
(dit wordt farmacokinetiek genoemd).
Dit onderzoek is er niet op gericht verbetering van uw gezondheid te bereiken,
maar is noodzakelijk voor de verdere ontwikkeling van dit nieuwe middel.
Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in 60 gezonde mannelijke- en vrouwelijke
vrijwilligers. Deze studie zal bestaan uit 5 studiegroepen van 12
vrijwilligers. Elke groep zal gedurende 1 periode van 22 dagen (21nachten) in
de kliniek verblijven, gevolgd door 3 ambulante bezoeken.

Een fase 1, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, multidosis,
parallelstudie naar de evaluatie van het effect op maaltijdinname en voedings-
versus nuchtere staat op veiligheid, verdraagzaamheid, pharmacokinetiek van een
herhaaldelijke dagelijkse dosis van USL260.

In Groep 1 en 2 krijgt u de onderzoeksmedicatie of placebo 30 minuten na de
start van een standaard vetrijk ontbijt toegediend. Groep 3 krijgt de
onderzoeksmedicatie of placebo na een nacht van minimaal 10 uur vasten
toegediend. Indien u in Groep 4 zit wordt de onderzoeksmedicatie of placebo 1
uur na inname gevolgd door een standaard ontbijt die de vrijwilliger volledig
dient te consumeren.
In Groep 5 krijgt de onderzoeksmedicatie of placebo 2 uur na de start van een
standaard ontbijt die de vrijwilliger volledig dient te consumeren. Alle
doseringen dient u in de vorm van een of meerdere oraal in te nemen tabletten
met 240ml water op kamertemperatuur in te nemen.
In elke groep krijgen 10 vrijwilligers de onderzoeksmedicatie en 2
vrijwilligers placebo toegediend.

De voorkeuring zal bestaan uit lichamelijk onderzoek inclusief meting van uw
gewicht, lichaamstemperatuur, bloeddruk en polsfrequentie, een hartfilmpje
(electrocardiogram) en een aantal bloed- en urineonderzoeken. Tevens zal er een
vragenlijst (CSSR) over eventuele depressieve klachten worden afgenomen. Ook
zal er een controle op verslavende middelen, alcohol, Hepatitis A, B en C en
HIV (= AIDS-test) worden verricht. Bij vrouwelijke deelnemers wordt een
zwangerschapstest uitgevoerd.

De nakeuring zal bestaan uit een lichamelijk onderzoek, lichaamstemperatuur,
bloeddruk en polsfrequentie, een hartfilmpje
(electrocardiogram), een aantal bloed- en urineonderzoeken en de
zwangerschapstest voor vrouwen. Tevens zal er een vragenlijst (CSSR) over
eventuele depressieve klachten worden herhaald. Voorafgaand aan zowel de
voorkeuring als de nakeuring dient u te hebben gevast (niets gegeten of
gedronken te hebben, behalve water). Voor de voorkeuring dient u te vasten
gedurende 4 uur, voor de nakeuring gedurende 10 uur.

Groep Dag Studie medicatie Dosis Freqentie Condities (4>80mg) 1 1-14 USL260/Placebo 320 mg Eenmaal daags Ontbijt hoog vetgehalte 2 1-14 USL260/Placebo 80 mg Eenmaal daags Ontbijt hoog vetgehalte 3 1-14 USL260/Placebo 320 mg Eenmaal daags Nuchter 4 1-14 USL260/Placebo 320 mg Eenmaal daags 1 uur voor ontbijt. 5 1-14 USL260/Placebo. 320 mg Eenmaal daags 2 uur na ontbijt. Alle doseringen dient u in de vorm van een of meerdere oraal in te nemen tabletten met 240ml water op kamertemperatuur in te nemen. In elke groep krijgen 10 vrijwilligers de onderzoeksmedicatie en 2 vrijwilligers placebo toegediend.

Er zijn eerder onderzoeken gedaan met hetzelfde middel in 221 gezonde
vrijwilligers (148 mannen en 73 vrouwen) en 44 patiënten met migraine (9 mannen
en 35 vrouwen). Daarnaast werden verschillende doseringen onderzocht in 39
patiënten (10 mannen en 29 vrouwen) met migraine met aura. Bij migraine met
aura gaan één of meerdere signalen aan de migraine vooraf, deze signalen worden
ook wel aura*s genoemd. Deze signalen kunnen zijn onder andere een tintelend
gevoel in één van de ledematen, slecht zicht en het waarnemen van blinde
vlekken of lichtflitsen.
Bij deze onderzoeken met doseringen tot en met 200 mg, waarbij 1 maal daags
gedurende maximaal 14 dagen in vrijwilligers gedoseerd werd zijn de volgende
bijwerkingen opgetreden: misselijkheid, slaperigheid, hoofdpijn, duizeligheid,
draaierigheid en scotoma (dit is een vorm van zichtsverlies, een blinde vlek in
het gezichtsveld). Tevens zijn er 3 ernstige bijwerkingen gerapporteerd: lage
bloeddruk en epileptische aanval; verlaging van bloed kalium met uitdroging na
overgeven en duizeligheid en ernstige migraine en spierzwakte aan de linkerkant
aan het lichaam. Alle bijwerkingen werden beschouwd als mogelijk gerelateerd
aan de medicatie en de vrijwilligers zijn gestopt met het onderzoek.
Momenteel is een onderzoek gaande met zowel enkelvoudig oplopende doseringen
tot 400 mg in
60 vrijwilligers als meervoudig oplopende doseringen tot 400 mg in 48
vrijwilligers. De meest gerapporteerde bijwerkingen die mogelijk of
waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de onderzoeksmedicatie waren: duizeligheid,
verminderde coördinatie van handelingen, verminderde concentratie, hoofdpijn
bij het gaan staan, zich ligt in het hoofd voelen, nare smaak, misselijkheid en
braken, opvliegers, slaperigheid, zich onrustig voelen en maag- en
darmproblemen. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van intensiteit. In
het onderzoek met de meervoudig oplopende doseringen tot 400 mg is er bij 1
vrijwilliger een ernstige huiduitslag gerapporteerd. Deze ernstige bijwerking
is mogelijk gerelateerd aan de onderzoeksmedicatie.