De BOKITO-2B studie: tenofovir DF bot- en niertoxiciteit. Voorkomen en reversibiliteit bij HBV-patiënten

Voor uitgebreide achtergrondinformatie, zie pagina 10-14 van het
onderzoeksprotocol.

Na de recente registratie voor de behandeling van chronische hepatitis Bwordt
tenofovir disoproxil fumaraat (TDF), een nucleotide reverse transcriptase
inhibitor beschouwd als middel van eerste keuze voor deze indicatie.
TDF heeft ook antivirale activiteit tegen het HIV-virus en is ook voor deze
indicatie een middel van eerste keuze. Uit onderzoek bij HIV-patienten is de
laatste jaren bewijs naar voren gekomen over het ontstaan van TDF-gerelateerde
renale proximale tubulaire dysfunctie (KPTD), nierinsufficientie en
osteomalacie.
KPTD, waarbij renaal verlies van onder andere fosfaat, kleine eiwitten,
aminozuren, glucose en urinezuur optreedt, wordt gevonden bij 22-53% van de
asymptomatische HIV-patiënten die TDF gebruiken als onderdeel van hun
antiviraal regime. De pathofysiologie achter het ontstaan van deze bijwerking
in onopgehelderd en waarschijnlijk multifatorieel. Risicofactoren bij
HIV-patiënten zijn onder andere hoge leeftijd, laag lichaamsgewicht, vooraf
bestaand nierlijden en gebruik van nefrotoxische comedicatie. Recent werd in
een studie bij HIV-patiënten aangetoond dat voor elke 10 ml/min daling van de
glomerulaire filtratiesnelheid het intracellular TFV-DP (actieve metaboliet van
TDF) met 8% toeneemt. Op dit moment wordt in de bijsluiter TDF dosisreductie
geadviseerd bij een GFR < 50mL/min en nog niet bij patienten met mild
nierfunctieverlies (GFR 50-80 ml/min). Dit advies moet echter voorzichtig
worden geinterpreteerd aangezien het is gebaseerd op 1 farmacokinetische studie
waarbij een klein aantalniet HIV-geinfecteerden, 1-mailg één dosis TDF werd
gegeven.
Er zijn geen data over het voorkomen van TDF-gerateerde KPTD bij patiënten met
chronische hepatitis B. Bovendien zijn er geen gegevens over normaalwaarden van
bloedspiegels van TDF en zijn metabolieten bij patiënten met hepatitis B. Ook
zijn er nauwelijks gegevens over de reversibiliteit van TDF-geassocieerde
nierschade en er zijn geen prospectieve studies over het effect van TDF
dosisverlaging bij patiënten met nierschade/KPTD.

Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de prevalentie en
incidentie van TDF-geassocieerde KPTD en nierinsufficientie, de risicofactoren
voor het ontwikkelen van KPTD, het evalueren van TDF dosisreductie en het
onderzoeken van reversibiliteit van KPTD.
Secundaire doelen zijn het evalueren van renale tubulaire functie bij
chronische hepatitis B patiënten die behandeld worden met entecavir (eveneens
een middel van 1e keuze voor deze indicatie) of die niet behandeld worden.
Tevens het rapporteren van plasma en intracellulaire TFV (-DP) spiegels bij
hepatitis B patiënten en het relateren van deze spiegels aan het ontstaan van
KPTD.

Cross-sectioneel en prospectief, observationeel.

TDF Dosisreductie: Bij personen uit groep 1 die zowel op week 0 als week 4 van de studie voldoen aan de volgende criteria voor TDF-toxiciteit wordt de TDF dosis gereduceerd van 1 dd 300 mg naar 300 mg TDF 3x/week, maandag-woensdag-vrijdag): • KPTD • Nierinsufficientie: een bevestigde GFR < 80 ml/min, of een bevestigde daling van de GFR van >25% tov baseline. KPTD wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van tenminste 2 van de volgenden: een verminderde renale fosfaatdrempel (TmP/GFR < 0.80 mmol/L), normoglycemische glucosurie, hyperaminoacidurie, hyper-beta2-microglobulinurie (normaal < 400 ug/L), verhoogde retinol bindend proteïne excretie in de urine (normaal < 0.017 mg RBP/mmol kreatinine), hyperuricosurie (normaal < 5 mmol/24u). Definitie van baseline GFR: een mbv de Cockroft and Gault (CG) geschatte GFR ten tijde van de start met TDF, of maximaal 6 maanden voor de start met TDF. Definitie van bevestigde GFR: beste van 2 geschatte GFR bepalingen met de CG bepaling op week 0 en 4 van de studie. Na dosisreductie zullen urine en bloedtesten worden verricht (week 4, 8, 12, 24, 36 en 48; op week 8 alleen HBV-DNA). Als de nierinsufficientie en/of de KPTD niet volledig reversibel zijn na 24 weken dosisreductie (reversibiliteit nierinsufficientie gedefinieerd als een geschatte GFR binnen 10% van de baseline GFR, reversibiliteit KPTD gedefinieerd als het niet meer voldoen aan deze definitie), dan wordt het aan de behandelend arts gelaten of geswitched zal worden naar een ander antiviraal middel of de TDF wordt voortgezet. Er zal tijdens dosisreductie nauwkeurig op antivirale effectiviteit worden gecontroleerd. Beleid bij 'Viral blip' en 'virologisch falen' bij patienten op gereduceerde TDF-dosis: 1. Bij patiënten met een ondetecteerbare viral load op ten minste 2 achtereenvolgende tijdstippen vóór dosisreductie, wordt 'virologisch falen' gedefinieerd als; een HBV-viral load > 1000 IU/ml. Deze bevinding zal door middel van een tweede bepaling worden bevestigd. Indien bevestigd zal genotypering volgen op de aanwezigheid van resistente virale genetische varianten. Patiënten zullen worden geëxcludeerd en het wordt aan de behandelend arts gelaten of geswitched zal worden naar een ander antiviraal middel, een ander antiviraal middel wordt toegevoegd of de TDF dosis wordt verhoogd. 2. Bij patiënten met een ondetecteerbare virale load voor dosisreductie op ten minste 2 achtereenvolgende tijdstippen, wordt 'viral blip' gedefinieerd als een virale load >50 en <1000 IU/ml. Bij patienten met een 'viral blip' zal de bepaling na 4 weken worden herhaald. Indien ondetecteerbaar (<50 IU/ml), zal de patient de gereduceerde dosis voortzetten. Indien >50 IU/ml, zal genotypering volgen op de aanwezigheid van resistente virale genetische varianten. Patiënten zullen worden geëxcludeerd en het wordt aan de behandelend arts gelaten of geswitched zal worden naar een ander antiviraal middel, een ander antiviraal middel wordt toegevoegd of de TDF dosis wordt verhoogd. 3. Bij patiënten met een detecteerbare virale load voor dosisreductie, wordt 'virologisch falen' gedefinieerd als een toename van de HBV-viral load van ten minste 1 log. Deze bevinding zal door middel van een tweede bepaling worden bevestigd. Indien bevestigd zal genotypering volgen op de aanwezigheid van resistente virale genetische varianten. Patiënten zullen worden geëxcludeerd en het wordt aan de behandelend arts gelaten of geswitched zal worden naar een ander antiviraal middel, een ander antiviraal middel wordt toegevoegd of de TDF dosis wordt verhoogd. NB: Tijdens de bovengenoemde inclusieperiode voor de selectie van patiënten die voldoen aan de gestelde criteria voor dosisreductie (week 0 en 4) verwachten de auteurs een voldoende groot aantal patiënten te vinden. Indien het aantal patiënten dat voldoet aan de criteria echter lager is dan 20, streven de auteurs ernaar om de inclusieperiode te verlengen. De METc van het Erasmus MC zal hier dan over geïnformeerd worden.

Patienten worden behandeld volgens de richtlijnen, de frequentie van
bloedafnames en polikliniekbezoeken blijft ongewijzigd tijdens dit onderzoek.
Een extra belasting bestaat uit het 8 maal inleveren van urine monsters in 96
weken, waar het er bij routine follow-up 4 zouden zijn geweest.

-Verder is er een door de arts in te vullen vragenlijst, 2 vragen (2 minuten
extra per bezoek)
- Urine monster tijdens elk polikliniekbezoek (3 minuten extra)
- 3 extra bloedafnamebuizen tijdens elk bezoek (geen extra afnamemoment vereist)
- 1 extra bloedafnamebuis 1-malig bij inclusie (farmacogenetisch onderzoek,
geen extra afnamemoment vereist)

Voordelen:
het mogelijke voordeel van vroege detectie van een renale bijwerking en
reversibilteit van toxiciteit na dosisreductie.

Omdat deze studie bijwerkingen onderzoekt van therapie kan het onderzoek alleen
worden uitgevoerd bij patienten met chronische hepatitis B.