Een fase 1b/2 studie met het agonistische TRAIL-R1 antilichaam mapatumumab in combinatie met cisplatin en radiotherapie als eerstelijns behandeling bij patienten met cervixcarcinoom in een gevorderd stadium

Voor lokaal uitgebreid cervix carcinoom is chemoradiotherapy de
standaardbehandeling. Deze behandeling geeft een reductie van 30-50% op het
risico aan cervix carcinoom te overlijden vergeleken met alleen radiotherapie.
De 5-jaarsoverleging is echter, ondanks deze behandeling, slechts 52%. TRAIL
(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand) is onderdeel van de
TNF (tumor necrosis factor) familie en induceert celdood door binding aan de
death receptors DR4 en DR5. Mapatumumab (TRM-1) is een recombinant, humaan
monoclonaal antilichaam met grote affiniteit voor DR4 en induceert celdood in
verschillende kankercellen in vitro en in vivo. In combinatie met chemotherapie
wordt veelal een synergistisch effect gezien. In meerdere fase-1 en 2 studies,
zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapie, bleek mapatumumab
goed verdragen te worden. De fase 1b studie waarbij gemcitabine, cisplatin en
mapatumumab werden gegeven liet zien dat een dosis van 30 mg/kg mapatumumab
goed verdragen werd.

Primaire doel:
Fase 1b:
-Het evaluaren van de veiligheid en verdraagbaarheid van oplopende doseringen
mapatumumab in combinatie met cisplatin en radiotherapie bij patienten met
lokaal uitgebreid cervixcarcinoom
Fase 2:
-Het evalueren van de effectiviteit van mapatumumab in combinatie met cisplatin
en radiotherapie bij patienten met lokaal uitgebreid cervixcarcinoom

Secundaire doelen:
Fase 1b:
-het bepalen van de dosering mapatumumab die veilig kan worden gegeven in
combinatie met cisplatin en radiotherapie bij patienten met lokaal uitgebreid
cervixcarcinoom, met een maximale dosering van 30 mg/kg mapatumumab.
-Het vergelijken van moleculaire parameters voor start van de behandeling met
die gedurende en na behandeling
-Monitoren van de immunorespons op mapatumumab
Fase 2:
-Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van de mapatumumab dosis
die in het fase 1b deel is geidentificeerd.
-Het vergelijken van moleculaire parameters voor start van de behandeling met
die gedurende en na behandeling
-Monitoren van de immunorespons op mapatumumab

Het is een open label studie, waarbij mapatumumab wordt toegediend in
combinatie met cisplatin en radiotherapie bij patienten met lokaal uitgebreid
cervixcarcinoom. Het onderzoek bestaat uit een fase-1 en een fase-2 deel.
Maximaal 42 patienten zullen worden geincludeerd. In het fase-1 deel zullen
maximaal 2 dosisstappen mapatumumab (10 mg/kg en 30 mg/kg) worden geevalueerd.
De maximale dosering die in het fase-1 deel veilig is gebleken, is de dosering
die in het fase-2 deel zal worden gegeven. Mapatumumab wordt 3x IV gegeven, op
dag 1, 22 en 45. Cisplatin 6x IV op dag 8, 15, 22, 29, 36 en 45. Radiotherapie
start op dag 8 gedurende 5 dagen per week, 5 weken lang. Ten slotte
brachytherapie op dag 43 en 50.

Alle patienten worden behandeld met cisplatin, radiotherapie en het experimentele middel mapatumumab. Mapatumumab wordt 3 keer (elke 3 weken) gedurende 2 uur IV gegeven. In dezelfde periode wordt cisplatin 6 keer (elke week) gedurende 4 uur IV gegeven. Tevens radiotherapie gedurende 5 weken, 5 dagen per week gevolgd door 2 keer brachytherapie.

Voor start van de studiebehandeling vindt er een screening plaats. Deze bestaat
uit een polikliniekbezoek inclusief lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek en
een ECG. Vervolgens start de behandeling, patienten krijgen het eerste
mapatumumabinfuus op de dagbehandeling. Vervolgens worden ze gedurende 6 weken
elke week een nacht opgenomen voor de cisplatinkuren. Aansluitend aan de 3e en
6e cisplatinkuur wordt ook mapatumumab gegeven. Op de dag van de eerste kuur
cisplatin start tevens de radiotherapie, 5 dagen per week gedurende 5 weken. In
de 2 weken daarna wordt wekelijks brachytherapie gegeven. Voor elke kuur wordt
bloedonderzoek gedaan. Voor start, gedurende en na de behandeling wordt
tumorweefsel afgenomen voor het bepalen van moleculaire markers. Het weefsel
wordt afgenomen op momenten dat patienten onder narcose danwel plaatselijk
verdoofd zijn in het kader van hun standaardbehandeling, met uitzondering van
het uitstrijkje op dag 8 van de studie. Hiervoor moeten patienten echter apart
consent geven (zie ook pagina 18 van het protocol).
Mapatumumab is eerder in combinatie met cisplatin gegeven en werd toen goed
verdragen tot en met de maximaal geteste dosering van 30 mg/kg. Omdat
mapatumumab nog niet eerder met radiotherapie is gecombineerd, is voorzien in
een fase-1b deel waarbij opklimmende doseringen mapatumumab worden getest.