Een fase Ib / gerandomiseerde fase II studie van BEZ235 en trastuzumab ten opzichte van lapatinib en capecitabine bij patiënten met HER2-positieve lokaal uitgebreide of gemetastaseerde borstkanker die eerder faalde bij trastuzumab

Borstkanker, is na huidcarcinomen, de meest voorkomende maligniteit en de
belangrijkste oorzaak van kankersterfte bij vrouwen wereldwijd. In de VS zijn
erin 2010 naar schatting ongeveer 207.090 nieuwe gevallen van invasieve
borstkanker gediagnosticeerd. In hetzelfde jaar zijn ongeveer 40.230 vrouwen
overleden aan hun ziekte (American Cancer Society 2010). Ongeveer 40% van de
gediagnosticeerde patiënten zullen uiteindelijk gemetastaseerde borstkanker
(MBC) ontwikkelen. Gemetastaseerde borstkanker wordt nog steeds beschouwd als
ongeneeslijk, en de behandeling is palliatief. Ondanks de verscheidenheid van
beschikbare middelen voor de behandeling van MBC, is de mediane overlevingstijd
voor vrouwen met MBC is ongeveer 2 tot 3 jaar, en slechts 20% van de vrouwen
zijn vijf jaar na de diagnose nog in leven (Gennari 2005, Miles 2009). Als
gevolg daarvan, zijn de doelstellingen van de behandeling om de kwaliteit van
leven te optimaliseren, de symptomen te behandelen en overleving te verlengen.

In de afgelopen jaren, is er vooruitgang geboekt in het begrip van de
moleculaire biologie en genetica van borstkanker die centraal staan in de
ontwikkeling van nieuwe therapieën. Het fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) pad
is onder andere geïdentificeerd als een belangrijk doelwit. De PI3K route is
een belangrijk signaal transductie systeem dat meerdere oncogenen, tumor
onderdrukkers en receptor klassen koppelt aan essentiële cellulaire functies,
zoals celgroei, overleving, beweeglijkheid en metabolisme (Courtney et al.,
2010).Belangrijke componenten van de signalisatie cascade zijn pAKT, mTOR, en
PTEN als een negatieve regulator van PI3K.

Bij HER2-positieve borstkanker, wordt geschat dat tot 25% van de tumoren een
afwijkende PI3K signaleren hebben als gevolg van mutaties in het PIK3CA of PTEN
genen die leiden tot constitutieve route activering (Kalinski 2009, Stemke
2008). Daarnaast kan de route worden geactiveerd door HER2-overexpressie zelf,
die waarschijnlijk bijdraagt aan de tumorvorming en de klinisch verschijnselen
bij patiënten met HER2-positieve borstkanker (Holbro et al.,2003).
Bovendien, lijkt het PI3K pad betrokken te zijn bij de resistentie tegen
anti-neoplastische behandelingen. Preklinische studies hebben aangetoond dat
afwijkend PI3K signalering cellijnen resistent maakt tegen endocriene,
HER2-gerichte en cytotoxische therapie. Zo worden PTEN-deficiëntie, PIK3CA
mutatie en / of activering van andere routes zoals de IGF1R of groeifactor
receptor verwanten in verband gebracht met resistentie tegen trastuzumab
behandeling (Nagata 2004, Berns 2007, Nahta 2005).
Echter, deze bevindingen samen met de vaststelling dat gevoeligheid kan worden
hersteld of dat de werking wordt versterkt door gelijktijdige toediening van
PI3K of mTOR-remmers (Yu 2001, West 2002) vormen de rationale voor een PI3K
gerichte therapie setting. Recente resultaten van klinische studies met
everolimus suggereren inderdaad dat het PI3K pad betrokken zou kunnen zijn bij
de behandelingsresistentie en dat gericht behandeling op die route een
therapeutische rol kan spelen in het overwinnen van resistentie tegen
endocriene of HER2-gerichte therapie bij borstkanker (Bachelot 2010, Andre
2010).

Primair
Voor het bepalen van de MTD en / of RP2D van tweemaal daags (BID) BEZ235
(oraal) in combinatie met trastuzumab(IV) bij patiënten met HER2-positieve
borstkanker

Secondair
Het beoordelen van de voorlopige werkzaamheid van de combinatie
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie
Het beschrijven van de farmacokinetiek (PK) van BEZ235 en trastuzumab

verkennende
Het beoordelen van de farmacodynamische markers in de context van een BID
toediening in combinatie met trastuzumab
Het identificeren van moleculaire profielen die relevant zijn voor PI3K
signalering.

Open-label, dosis-finding Fase Ib studie, gevolgd door een open-label,
gerandomiseerde, actief-gecontroleerde Fase II studie.

Fase Ib onderzoekt de MTD/RP2D van orale dosering van tweemaal daags BEZ235 in
combinatie met wekelijks trastuzumab.

Zodra de MTD/RP2D is vastgesteld, zal het Fase II deel van de studie starten
waarin patiënten zullen worden gerandomiseerd om ofwel lapatinib + capecitabine
of wekelijks trastuzumab in combinatie met BEZ235 BID op de aanbevolen dosering
voor fase II.

BEZ235 wordt 2 maal daags gegeven Trastuzumab infusie wordt gegeven iedere week gegeven In Fase II krijgt de controle groep Lapatinib (een maal daags D1-D21 van iedere cyclus) en Capecitabine(twee maal daags D1-D18 van iedere cyclus)

-Toxiciteit van de combinatie therapie BEZ 235 en trastuzumab
-Stralen belasting van MUGA ( Fase II ook CT/MRI/Botscan)
-Frequente visites en bloedafnamen
-(optioneel) tumorbiopt (Fase II)


Een overzicht van alle procedure tijdens de visites zijn te vinden in
Bijlage B van de patienten informatie.
De bijwerkingen zijn te vinden in Bijlage C van de patiënteninformatie.
Het is niet zeker dat deelname aan het onderzoek direct voordeel voor de
patiënt oplevert, de gegevens kunnen wel nuttig zijn voor de toekomst.
De belasting voor de patiënten is zoals te verwachten bij een fase 1
onderzoek.