Intradermale DNA vaccinatie voor het verkrijgen van tumorspecifieke immuniteit bij patienten met stadium IV melanoom: een fase I trial

Uitgezaaid melanoom heeft een slechte prognose. Met standaard chemotherapie
bestaande uit dacarbazine of temozolomide kunnen objectieve responskansen van
10-15% worden bereikt, die zelden van lange duur zijn. Derhalve is de behoefte
aan nieuwe behandelingsstrategieen groot. De meeste strategieen die worden
ontwikkeld richten zich op het versterken van een melanoom-reactieve
immuunrespons. Naakt DNA vaccinatie blijkt in modellen een krachtige en veilige
strategie voor het opwekken van een vaccin-specifieke immuunrespons. Recent
werd in ons laboratorium een methode ontwikkeld om een DNA vaccin in de
opperheid aan te brengen. Hiervoor maken we gebruik van een permanent make-up
of tattoeage-apparaat, waarmee het DNA via duizende microgaatjes in de huid kan
worden gebracht. Deze methode is ontwikkeld in een muismodel en vervolgens
gevalideerd in een 'non-human primate' model. Deze strategie is veilig en
veelbelovend en zou derhalve in patienten met eindstadium melanoom, met ziekte
progressie tijdens of na eerdere chemotherapie moeten worden getest. Het DNA
vaccin een minimaal bacterieel niet overdraagbaar plasmide coderend voor een
fusie-eiwit van het niet-toxische domein-1 van tetanus toxine fragment c en een
MART-1 peptide (pDERMATT).

Primaire eindpunten:

1. Het bestuderen van de toxiciteit van naakt DNA vaccin coderend voor CD8+ T
celepitoop van het melanosomale eiwit MART-1 dat genetisch is gefuseerd met
een codon-geoptimaliseerde versie van domein-1 van tetanus toxine fragment c
(pDERMATT), door dosisescalatie in stadium IV melanoompatienten met
ziekteprogressie tijdens of na standaard chemotherapie.

2. Het bestuderen van de toxiciteit van een nieuwe vorm van epidermale DNA
vaccin toediening door middel van een permanent make-up of tattoeage-apparaat.

Secundaire eindpunten:

1.) Het bestuderen van de effectiviteit van deze DNA vaccinatie in het
opwekken van een tumor-reactieve T cel immuunrespons gemeten in bloed en de
vaccinatieplaats.

2.) Objectieve respons volgens RECIST

3.) Progressievrije en totale overleving

Het betreft hier een fase I klinische trial met dosisescalatie.
Dosisniveau's: 0.5 mg DNA, 1 mg DNA, 2 mg DNA, 4 mg DNA

Intradermale toediening van plasmide DNA (TTFC-MART1 (26-35)) met behulp van een permanent make-up of tattoeage-apparaat op dagen 0, 3 en 6 gevold door een boost vaccinatie na 4 weken.

Includeerbare patienten zullen indien mogelijk een biopsie ondergaan van een
melanoomuitzaaiing om te onderozken of de tumorcellen MART-1 en HLA klasse I
positief zijn. Indien dit wordt bevestigd ondergaan patienten intradermale DNA
vaccinaties op dagen 0, 3 en 6 en boost vaccinatie op dagen 28, 31 en 34. Op
tijdstippen week 1, 3, 4, 6, 8, 12 en 16 zullen patienten worden gezien op de
polikliniek voor anamnese, lichamelijk onderzoek en evaluatie van toxiciteit.
Bloed en urinemonsters zullen worden afgenomen en ingevroren voor verdere
analyse. Voor aanvang van de vaccinatie, op dag 14 en 42 zal een stansbiopt
van de vaccinatieplaats worden genomen en op dag 42 ook van een
niet-vaccinatieplaats.
Voor deze groep patienten bestaat er geen standaard behandeling. De mediane
overleving bedraagt minder dan 6 maanden. Wereldwijd worden vele onderzoeken
gedaan naar strategieen voor het opwekken van melanoom-reactieve
immuunresponsen en in het algemeen zijn deze behandelingen niet toxisch. DNA
vaccinatie is zo'n strategie, en wordt zowel in Nederland als daarbuiten als
veilig beschouwd. Het vaccin dat in deze studie wordt gebruikt bevat geen
factoren die integratie faciliteren. Voorts bevat de DNA geen sequenties die
tot replicatie kunnen leiden, of die deel van virussen of bacterieen zouden
kunnen worden. Preklinische gegevens laten zien dat intradermale DNA vaccinatie
dmv tattoeage potenter is dan klassieke intramusculaire DNA vaccinatie.
Tattoeage van de huid is een geaccepteerde methode voor het behandelen van
littekens en wordt gebruikt na borstreconstructieve chirurgie na borstamputatie
(tepeltattoeage). DNA tattoeage kan een brandend gevoel geven ten tijde van de
vaccinatie, dat ophoudt zodra de tattoeage wordt gestopt. Met behulp van deze
methode wordt DNA voornamelijk in de opperhuid gedeponeerd, zodat de kans op
verspreiding naar andere weefsels erg klein is.
We beschouwen de fysieke belasting van deze behandeling mild. De intensieve
controles en testen zijn standaard voor patienten die in fase I studies worden
behandeld.