Formatie van geheugen onder stress bij mensen - het belang van de Mineralocorticoid-Receptor

Stress en stress-hormonen (bijvoorbeeld glucocorticoïden, GC) hebben grote
impact op geheugen, een effect dat van fundamenteel belang is voor het vormen
van traumatische herinneringen. In het bijzonder, stress veroorzaakt een
verandering naar meer automatische verwerking in plaats van meer diepgaand
verwerking, zoals gerapporteerd in taken voor ruimtelijk (spatieel) geheugen.
Deze verandering is afhankelijk van een type GC-receptoren, namelijk de
mineralocorticoid receptor (MR), zoals eerder aangetoond bij knaagdieren.
Stress heeft ook gevolgen voor het verwerven van angst herinneringen. Er is
gesuggereerd dat het opbouwen van angstige herinneringen ook afhankelijk is van
de MR. Om deze rol van de MR voor de eerste keer bij mensen te onderzoeken,
zullen we geavanceerde taken combineren in een functionele magnetische
resonantie imaging (fMRI) omgeving met een gerenommeerde stress-inductie
procedure en een farmacologische manipulatie van de MR. Deze experimenten
worden gecomplementeerd door parallelle experimenten bij knaagdieren en plakken
van menselijke hersenen, uitgevoerd door medewerkers in Leiden en Utrecht.

Onderzoeksdoel is de rol van de Mineralocorticoid Receptor bij het verwerven en
oproepen van herinneringen te onderzoeken, tijdens stressvolle en niet
stressvolle condities. In het bijzonder zijn we geïnteresseerd in twee domeinen
van geheugen, namelijk het ruimtelijk (spatieel) geheugen en angst. Secundaire
doelstellingen zijn hersengebieden vast te stellen, die betrokken zijn bij
veranderingen van herinneringen onder invloed van stress en de impact van
Spironolacton op deze stress-geïnduceerde veranderingen in het patroon van
neurale activatie tijdens geheugenvorming en oproep uit het geheugen.

Betreft: een dubbel-blind, placebo-gecontroleerde, between-subject studie met
gebruik van een full-factorieel design met de factoren stress (stress versus
controle), en MR activering (Spironolacton versus placebo). We onderzoeken de
effecten van 400 mg Spironolacton op geheugenvorming onder stressvolle en niet
stressvolle condities. Zo zullen vier groepen van proefpersonen worden getest:
Stress & Spironolacton, Stress & Placebo, Controle & Spironolacton, Controle &
Placebo. Het onderzoek zal voor één proefpersoon plaatsvinden in de namiddag op
twee opeenvolgende dagen.

De helft van de proefpersonen zullen een licht gewijzigde versie van het Sociaal geëvalueerd Koude Pressure Taak (SECPT, Schwabe, Haddad, & Schachinger, 2008) ondergaan om stress te veroorzaken. De andere helft zal een controle conditie krijgen, bedoeld om geen stress te veroorzaken. Bovendien, de helft van de proefpersonen van de stress-en de niet stress-groep zal een enkele dosis Spironolacton (400 mg tablet) innemen, 90 minuten voordat ze in de fMRI scanner gaan, de andere deelnemers krijgen placebo.

Gezien de omvangrijke uitsluitingscriteria, de screening procedure, doorlopende
monitoring van de proefpersonen en de ervaringen van collega's in Amsterdam en
Hamburg met Spironolacton, verwachten we geen SAE of andere ernstige
bijwerkingen. Voor meer informatie verwijzen wij naar de samenvatting van de
productkenmerken (SPC) van Spironolacton.
MRI-metingen betreffen een verwaarlossbaar risico, indien de juiste
voorzorgsmaatregelen worden genomen. Niettemin kan de geluidsoverlast en de
relatieve beperkte ruimte van de MRI-scanner ongemak veroorzaken bij sommige
proefpersonen.

De stress inductie procedure zal waarschijnlijk leiden tot subjectieve onrust
van de deelnemers. Dit kan nauwelijks worden vermeden in een onderzoek naar de
mechanismen die ten grondslag liggen aan de effecten van stress op het
menselijk geheugen. Om het ongemak zoveel mogelijk te minimaliseren, zullen we
gebruik maken van een zeer korte maar effectieve stress-inductie procedure (3
minuten) in vergelijking met andere paradigma's vaak gebruikt.

Verdere ongemak kan veroorzaakt worden door procedures, zoals bloedafname voor
screening, het invullen van vragenlijsten over vroege leven bijwerkingen of
chronische stress, en de tijd die besteed moet worden aan de studie. Bovendien,
om een angstreactie op te roepen, zullen de deelnemers milde elektrische
prikkels (bijv. "schokken") krijgen. Deze procedure wordt veel gebruikt bij
mensen in de klassieke aversieve conditionering paradigma's, ook in onze vorige
studies (CMO protocol nummer 2010/257). De sterkte van de elektrische prikkels
wordt individueel voor elke proefpersoon met behulp van een stapgewijze
procedure gepaald, zodat de eigenlijke stimulatie ongemakkelijk is, maar niet
pijnlijk. De 'algemeen bekende' gevoel het meest gelijkend van de sensatie van
de elektrische prikkels is het raken van de weduwnaarsbotje (mediale
epicondylus van de humerus). Deze instellingen zijn nodig om het leren van
angst te kunnen onderzoeken.

De procedure over de toestemming begint lang genoeg voor de aanvang van
studie-gerelateerde procedures om mogelijke proefpersonen de tijd te geven om
na te denken over de potentiële voordelen, risico's en mogelijke ongemakken. De
deelnemers worden geïnformeerd over het onderzoek wanneer ze gescreend worden
(meestal dagen voor de toelating) en het risico bij deelname aan dit onderzoek
in totaal kan worden beschouwd als minimaal. De resultaten van deze studie
zullen ons een beter geven inzicht in de mechanismen die ten grondslag liggen
aan geheugenveranderingen onder invloed van stress. Dit kan weer helpen om
beter te begrijpen hoe traumatische herinneringen worden gebouwd en
uiteindelijk dieper inzicht geven in fenomenen zoals posttraumatische
stress-stoornis, die een enorme last op individuen, hun gezinnen en de
gemeenschap als geheel vormen.