Een fase I/II studie van een conditioneel replicatie-competent adenovirus (delta-24-RGD) toegediend middels convectie gemedieerde afgifte in patienten met teruggekeerd glioblastoma multiforme

Delta-24-RGD is de naam van een experimenteel middel voor de behandeling van
een bepaalde type hersentumor, het glioblastoma multiforme (GBM). Delta-24-RGD
is een virus behorend tot de groep van adenovirussen. Deze virussen zijn goed
bekend en kunnen onder normale omstandigheden onschuldige luchtweginfecties,
zoals verkoudheid en griepachtige verschijnselen veroorzaken.

Virussen zijn zeer kleine deeltjes die zelf niet in staat zijn zich te
vermeerderen. Daarvoor hebben zij een gastheercel nodig. Het Delta-24-RGD is
een adenovirus dat zodanig is aangepast dat het extra goed in staat is cellen
waarop zgn. integrines voorkomen te infecteren. Deze integrines komen
voornamelijk op tumorcellen voor. Een tweede aanpassing in dit virus zorgt
ervoor dat het slechts tot vermenigvuldiging in staat is in tumorcellen,
waardoor de normale cellen gespaard blijven. Door deze aanpassingen is het
virus *tumor-selectief* geworden en zal het niet tot nauwelijks in staat zijn
normale cellen te gronde te richten.

Het Delta-24-RGD adenovirus wordt gedurende 2 tot 3 opeenvolgende dagen
rechtstreeks toegediend in en rond de teruggekeerde tumor via 1-4 tijdelijk
geimplanteerde catheters die zijn aangesloten op een infuuspomp met dit middel.
Het is de bedoeling dat het middel zich heel langzaam verspreidt in en rondom
het gebied van de tumor om zoveel mogelijk tumorcellen te bereiken. Vervolgens
moeten de tumorcellen door Delta-24-RGD geinfecteerd en gedood worden.

De reden waarom het GBM moeilijk te behandelen is, is gelegen in het feit dat
de tumorcellen zich kunnen verplaatsen tot enkele centimeters in de hersenen
rondom de plek waar de tumor eigelijk zichtbaar is. Deze geinfiltreerde cellen
kunnen niet chirurgisch verwijderd worden en zijn slecht gevoelig voor
chemotherapie en bestraling. Met deze nieuwe behandeling wordt onderzocht of
Delta-24-RGD de tumorcellen efficient kan doden en tevens of de manier van
toediening via de catheters ervoor zorg draagt dat alle tumor cellen bereikt
worden.

Het directe doel van dit onderzoek is om te bepalen wat de maximale toelaatbare
dosis van Delta-24-RGD is, en of Delta-24-RGD een effect heeft op de groei van
de tumor. Hiernaast wordt onderzoek gedaan naar de effecten van de toediening
van Delta-24-RGD op het immuunsysteem.

Aan het onderzoek zullen maximaal 42 patiënten deel nemen. De patienten
ontvangen na de eventuele her-operatie en het plaatsen van de catheters
gedurende 2 tot 3 opeenvolgende dagen een infuus met Delta-24-RGD. De patient
zal ongeveer 10 dagen in het ziekenhuis verblijven en zal vervolgens 2, 4, 12
weken en vervolgens elke 3 maanden na de behandeling worden onderzocht. Na 1
jaar zijn alle geplande vervolgbezoeken voltooid en zal elke 6 maanden contact
met de patient worden opgenomen.

Bij patienten die in aanmerking komen voor her-operatie, zal maximaal 7 dagen na de her-operatie een tweede operatie worden uitgevoerd waarbij 4 katheters tijdelijk in het hersengebied rondom de tumor-holte worden geplaatst. Tevens zullen tijdens deze operatie 2 catheter worden aangebracht, welke het mogelijk maken om op verschillende momenten na de operatie vocht uit hersenen en weefsel kan worden afgenomen. Beide operaties vinden plaats onder algehele narcose. Bij die patiënten waarbij de teruggekeerde tumor niet verwijderd kan worden zal een biopsie worden verricht, gevolgd door het plaatsen van de catheters. Na controle of de catheters goed geplaatst zijn en of de infusie via de katheters goed verloopt, zal uiterlijk 72 uur na de operatie begonnen worden met de toediening van Delta-24-RGD via de catheters in de hersenen. Tijdens de infusie verblijft de patient in een geïsoleerde ruimte waarbij regelmatig de conditie en de neurologische toestand van de patient worden gecontroleerd en zullen bloedmonsters voor routine onderzoek worden afgenomen en zullen tevens bloed-, urine-, keelslijm en hersenvloeistof monsters genomen worden en onderzocht worden op de aanwezigheid van virus. Waarschijnlijk zal de patient in totaal ongeveer 10 dagen in het ziekenhuis verblijven. Op 2, 4 ,12 weken, en daarna elke 3 maanden na aanvang van de behandeling zal de conditie en neurologische toestand van de patient worden onderzocht. Er wordt een MRI-scan gemaakt na 12 weken en vervolgens na elke 3 maanden. Ook wordt bij al deze bezoeken bloed afgenomen. Hiernaast zal bij de bezoeken na 2, 4 en 12 weken ook speeksel, urine en hersenvloeistof worden afgenomen.

1. Complicaties van het toedienen van een virus in de hersenen kunnen bestaan
uit het optreden van een ontstekingsreactie tegen dit virus als gevolg van
activatie van het immuunsysteem. De symptomen bestaan uit koorts en een beeld
dat op hersenvliesontsteking lijkt. Deze verschijnselen zullen over het
algemeen zonder behandeling overgaan, maar zouden in zeer zeldzame ernstige
gevallen kunnen leiden tot neurologische uitval of overlijden.
2. Complicaties ten gevolge van de extra operatie die nodig is voor het
inbrengen van de katheters kunnen zich voordoen. De kans op een infectie door
de katheters neemt pas na 7 dagen duidelijk toe; in dit onderzoek worden de
katheters na maximaal 5 dagen verwijderd. Door plaatsen van de katheters kan
een bloeding optreden, de kans hierop wordt op minder dan 1% geschat.
3. Een verhoogde hersendruk door vochtophoping in het omringende weefsel
(oedeem) is niet ongewoon bij patiënten met hersentumoren. Aangezien
Delta-24-RGD rechtstreeks wordt toegediend in het tumorgebied, bestaat er een
extra risico van oedeem vorming. Verder kan de rechtstreekse toediening van
lichaamsvreemde middelen, zoals Delta-24-RGD, in de hersenen een allergische
reactie veroorzaken. De volgende symptomen zouden kunnen optreden: hoofdpijn,
misselijkheid, duizeligheid, koorts, toevallen, slaperigheid, bloedingen,
infectie, verhoogde druk in de hersenen, verslechtering van neurologische
symptomen en in het uiterste geval daardoor een mogelijk verhoogd risico op
overlijden.
4. Omdat er (nog) niets bekend is over de mogelijke risico*s van Delta-24-RGD
voor nakomelingen, moeten mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare
leeftijd een veilige voorbehoedsmiddelen gebruiken gedurende drie maanden na
begin van het infuus met Delta-24-RGD.