Gebruik van sitagliptine ter voorkoming van door glucocorticoiden geinduceerde veranderingen in glucosemetabolisme en beta-celfunctie bij mannen met het metabool syndroom-X: een gerandomiseerde, placebo gecontroleerde, dubbel blinde interventie studie met een 2x2 factorial design.

Glucocorticoiden (GC), zoals prednisolon, zijn de meest frequent voorgeschreven
anti-inflammatoire geneesmiddelen. Hoewel ze een uitstekende doelmatigheid
hebben op een zeer breed spectrum van aandoeningen, wordt het gebruik van
prednisolon beperkt door het bijwerkingenprofiel. Belangrijke bijwerkingen van
prednisolon zijn veranderingen in glucose stofwisseling, leidend tot o.a.
insuline resistentie, glucose intolerantie en diabetes na lang gebruik. Meer
recentelijk onderzoek heeft uitgewezen dat GC-geinduceerde beta-cel dysfunctie
een grote rol speelt bij het ontstaan van nadelige veranderingen op de glucose
stofwisseling.
DPP-4 remmers zijn orale antidiabetica, die aangrijpen op het incretine systeem
en daardoor de insuline secretie door de beta-cel stimuleren. We verwachten,
gezien de werking van DPP-4 remmers en de rol van beta-cel dysfunctie bij het
ontstaan van de bijwerkingen van GC, dat gelijktijdige behandeling met
sitagliptine (een DPP-4 remmer) de effecten van GC op de glucose stofwisseling
zou kunnen voorkomen. Gezien het enorme wereldwijde gebruik van GC voor tal van
indicaties, achten wij deze vraagstelling relevant.

Onderzocht wordt, of sitagliptine, vergeleken met placebo, veranderingen in
glucose metabolisme en beta-cel functie geinduceerd door prednisolongebruik,
kan voorkomen in mannen met het metabool syndroom.

De SPHINX studie is een gerandomiseerde, placebo gecontroleerde, dubbel blinde,
2x2 factorial design, interventie studie.
Het betreft een monocenter studie (VUmc) en er zullen in totaal 60 deelnemers
worden geïncludeerd.

Deelnemers zullen worden gerandomiseerd naar een van de volgende vier groepen: groep I zal worden behandeld met 30 mg prednisolon per dag en 100 mg sitagliptine per dag, groep II met 30 mg prednisolon en sitagliptine-placebo, groep III met prednisolon-placebo en 100 mg sitagliptine, groep IV met prednisolon-placebo en sitagliptine-placebo. De behandeling duurt 14 dagen voor prednisolon/placebo en voor sitagliptine/placebo 28 dagen waarvan de eerste twee weken overlappen met prednisolon/placebo.

Wij beseffen dat er een aanzienlijke belasting voor de deelnemers is. In totaal
zullen zij 7 keer naar het onderzoekscentrum komen, waarbij de totale duur van
de visites neerkomt op 34,5 uur. In totaal wordt bijna 500 mL bloed afgenomen.
De maximale bloedafname in één visite bedraagt 120 ml. Diverse
voorzorgsmaatregelen worden getroffen om de belasting van de deelnemers zo veel
mogelijk te beperken. Zo zullen de deelnemers tijdens de langdurige onderzoeken
een semi-liggende houding aannemen, waarbij er mogelijkheden worden geboden om
te lezen en/of TV/video te bekijken. Na afloop van lange testdagen wordt een
maaltijd aangeboden. Bij het magnetic resonance imaging (MRI) onderzoek worden
mensen met claustrofobie en/of metalen implantaten geëxcludeerd. Bij het MRI
onderzoek is er geen sprake van stralenbelasting. De bioptieplaatsen zullen
d.m.v. lidocaine worden verdoofd. Verder worden diverse maatregelen genomen om
het ontstaan van hematomen te beperken. Uit eerdere onderzoeken hebben we
ervaren dat het ongemak dat gepaard gaat met de biopten als zeer beperkt wordt
ervaren door deelnemers. Prednisolon wordt al tientallen jaren voorgeschreven
door artsen. Dit middel heeft een ongunstig bijwerkingenprofiel, echter bijna
alle bijwerkingen treden op bij chronisch gebruik of bij hoge doseringen. In
deze korte interventie met een medium (30 mg) dosering prednisolon verwachten
wij geen andere bijwerkingen te vinden dan het optreden van een tijdelijke
reductie van insuline gevoeligheid en betacel functie. In een eerdere studie in
gezonde jonge mannen met exact dezelfde interventie bleek dat de glucosewaarden
gedurende de studie onveranderd bleven en de verhoogde waarden van (pro-)
insuline en C-peptide na 1 week na het staken van de medicatie weer naar
baseline waren teruggekeerd (zie grafieken in het studieprotocol op pagina 17).
Verder hadden er zich geen serious adverse events voorgedaan tijdens de studie.
Sitagliptine is een middel met een zeer mild bijwerkingenprofiel. Uit
gepubliceerde studies blijkt dat patienten weinig en slechts milde bijwerkingen
ervaren.