Een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, multicenter, door voorvallen gestuurde, niet-inferioriteitsstudie met parallelle groepen ter vergelijking van de werkzaamheid en de veiligheid van oraal rivaroxaban (BAY 59-7939) dat eenmaal per dag wordt gegeven met de aangepaste orale dosis van warfarine ter preventie van een beroerte en een systemische embolie niet van het centrale zenuwstelsel bij proefpersonen met niet-valvulaire atriumfibrillatie

Titel onderzoek:
Een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, multicenter,
door voorvallen gestuurde, niet-inferioriteitsstudie met parallelle groepen ter
vergelijking van de werkzaamheid en de veiligheid van oraal rivaroxaban (BAY
59-7939) dat eenmaal per dag wordt gegeven met de aangepaste orale dosis van
warfarine ter preventie van een beroerte en een systemische embolie niet van
het centrale zenuwstelsel bij proefpersonen met niet-valvulaire
atriumfibrillatie

Achtergrond van het onderzoek:
Rivaroxaban is een krachtige en uitermate selectieve orale directe factor Xa
(FXa) remmer. De activering van factor X tot FXa speelt een cruciale rol bij
het bloedstollingsproces. Daarom dient de selectieve remming ervan door
rivaroxaban het genereren van trombine af te remmen, wat kan leiden tot een
beter werkzaamheids- en veiligheidsprofiel dan die van verkrijgbare
anticoagulantia.

De primaire doelstelling van deze studie bestaat uit het aantonen dat de
werkzaamheid van rivaroxaban, een directe FXa-remmer, niet-inferieur is ten
opzichte van die van dosis-aangepast warfarine bij het voorkomen van
trombo-embolische voorvallen bij proefpersonen met niet-valvulaire
atriumfibrillatie, zoals gemeten door het samen voorkomen van beroerte en
systemische embolie niet van het centrale zenuwstelsel (niet-CZS).
Hypothese: Rivaroxaban is niet-inferieur ten opzichte van warfarine bij het
voorkomen van het samengestelde eindpunt van beroerte en niet-CZS systemische
embolie, bij proefpersonen met niet-valvulaire atriumfibrillatie.
De belangrijkste veiligheidsdoelstelling van deze studie bestaat uit het
aantonen dat rivaroxaban superieur is ten opzichte van een aangepaste dosis van
warfarine, zoals beoordeeld door de samenstelling van ernstige en niet ernstige
klinisch relevante bloedingen.
De belangrijkste secundaire werkzaamheidsdoelstellingen bestaan uit het
vergelijken van de effecten van rivaroxaban met die van warfarine met
betrekking tot de samenstelling van beroerte, systemische embolie niet-CZS en
vasculair overlijden, en van de samenstelling van beroerte, systemische embolie
niet-CZS, myocardinfarct en vasculair overlijden.
Andere secundaire werkzaamheidsdoelstellingen bestaan uit het vergelijken van
de effecten van rivaroxaban met die van warfarine met betrekking tot de
afzonderlijke componenten van de samengestelde primaire en belangrijkste
secundaire eindpunten, waarbij beroerte buiten beschouwing wordt gelaten (score
op de gemodificeerde Rankin-schaal van 3 tot en met 5), en mortaliteit door
alle oorzaken.
Andere veiligheidsdoelstellingen bestaan uit het vergelijken van rivaroxaban
met warfarine met betrekking tot de afzonderlijke categorieën voor bloedingen,
ongewenste voorvallen en klinische laboratoriumevaluaties (waaronder
leverfunctietests [LFT*s]).
Exploratieve doelstellingen bestaan uit de evaluaties met betrekking tot
farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD), farmacogenomica,
risicomarker/proteomica, tevredenheid over de behandeling en gebruikmaking van
hulpmiddelen in de gezondheidszorg (HCRU - *health care resource utilization*

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, actief
gecontroleerde, multicenter, door voorvallen gestuurde studie met parallelle
groepen ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van rivaroxaban met
die van warfarine ter preventie van beroerte en systemische embolie niet-CZS
bij proefpersonen met niet-valvulaire atriumfibrillatie. Een onafhankelijke
geblindeerde Clinical Endpoint Committee (CEC - commissie voor klinisch
eindpunt) zal de definities van het protocol toepassen en de volgende
eindpunten beoordelen en classificeren: beroerte, systemische embolie niet-CZS,
overlijden, myocardinfarct, intermitterende ischemische aanval (TIA -
*transient ischemic attack*), ernstige bloeding en niet ernstige klinisch
relevante bloeding.
De studie wordt onderverdeeld in een screeningperiode, een dubbelblinde
behandelingsperiode die wordt afgerond met een beëindigingsbezoek een andere
geschikte therapie. Op het einde van de observatieperiode na de behandeling
vindt een opvolgingsbezoek plaats. De duur van de behandelingsperiode voor een
bepaalde proefpersoon is afhankelijk van de tijdsspanne die vereist is om 405
beoordeelde voorvallen voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in de
per-protocol populatie te registreren, d.w.z. beroerte, systemische embolie
niet-CZS. Als gevolg daarvan zal de duur van behandeling met het
studiegeneesmiddel van proefpersoon tot proefpersoon variëren, afhankelijk van
het tijdstip waarop de proefpersoon in de studie werd opgenomen. Men verwacht
dat de studie maximaal 32 maanden zal duren, maar mogelijk loopt die tot
maximaal 4 jaar op, afhankelijk van de snelheid waaraan proefpersonen in de
studie worden opgenomen en de percentages van eindpuntvoorvallen. Men verwacht
dat ongeveer 14.000 proefpersonen in deze studie worden opgenomen. De
steekproefgrootte kan, indien nodig, echter oplopen tot maximaal 16.000
proefpersonen.
Proefpersonen met niet-valvulaire atriumfibrillatie die het risico lopen op een
beroerte of systemische embolie niet-CZS zullen met behulp van een interactief
spraakresponssysteem (IVRS - *Interactive Voice Response System*) in de studie
worden gerandomiseerd. Proefpersonen die in aanmerking komen, zijn deze met een
vroegere beroerte, TIA of systemische embolie niet-CZS of diegenen die 2 of
meer van de volgende risicofactoren hebben: >_ 75 jaar, hypertensie, hartfalen
en/of ejectiefractie van het linkerventrikel <_ 35% of diabetes mellitus. Zodra
men aan alle inclusiecriteria, maar aan geen enkele exclusiecriteria voldoet,
krijgen de proefpersonen op willekeurige wijze 1 van 2 behandelingsgroepen
toegewezen: rivaroxaban of warfarine. Die proefpersonen die rivaroxaban
toegewezen krijgen, krijgen eenmaal per dag 20 mg rivaroxaban oraal plus
eenmaal per dag warfarineplacebo oraal tot een beoogde nep *International
Normalized Ratio* (INR) van 2,5 (in een bereik van 2,0 tot en met 3,0) wordt
bereikt. Bij proefpersonen die bij de screening een matige nierinsufficiëntie
hebben (gedefinieerd als een berekende creatinineklaring [CLCR] van 30 tot en
met 49 ml/min.), wordt de dosis van rivaroxaban aangepast tot eenmaal per dag
15 mg oraal. Die proefpersonen die warfarine toegewezen krijgen, krijgen
eenmaal per dag warfarine oraal die getitreerd wordt tot een beoogde INR van
2,5 (in een bereik van 2,0 tot en met 3,0) plus eenmaal per dag
rivaroxabanplacebo oraal. Nep INR*s worden gegenereerd volgens een algoritme
dat de verdeling van INR-waarden weergeeft van een populatie met proefpersonen
die met warfarine worden behandeld die lijkt op de studiepopulatie en die
regelmatig in het IVRS wordt aangepast op basis van de verdeling van
INR-waarden van studieproefpersonen die de behandeling met warfarine toegewezen
hebben gekregen. De nep INR*s worden gebaseerd op effectieve gegevens van
proefpersonen waarbij rekening wordt gehouden met vorige warfarinedoses,
leeftijd en geslacht.
Om de blindering te handhaven, wordt de dosis van warfarine en de
overeenstemmende placebo waarvan de dosis aangepast is op basis van
respectievelijk de effectieve en de nep INR-resultaten. Hiervoor krijgen de
studiecentra een specifiek ontworpen *point-of-care* INR-hulpmiddel dat een
codenummer toont in plaats van de effectieve INR-waarde. Dit codenummer wordt
samen met het identificatienummer van de proefpersoon voor de studie in het
IVRS ingegeven. Het IVRS decodeert het INR-codenummer en genereert dan een
gestandaardiseerd rapport met de effectieve INR-waarde als de proefpersoon
warfarine toegewezen kreeg of een nepwaarde als de proefpersoon rivaroxaban
toegewezen kreeg. De onderzoeker moet de door het IVRS gegeven INR gebruiken om
de dosis van warfarine/warfarineplacebo aan te passen voor alle proefpersonen
vanaf het tijdstip van de randomisatie tot de overschakeling van het
studiegeneesmiddel op een open-label VKA of een andere geschikte therapie.
Tijdens de behandeling met het studiegeneesmiddel mogen er geen
niet-geblindeerde INR-metingen worden uitgevoerd, tenzij bij medische
noodsituaties. Het is met name belangrijk om eventuele niet-geblindeerde
INR-waarden aan zo weinig mogelijk personeelsleden binnen het centrum mee te
delen. Bovendien is het belangrijk dat het overhandigde *point-of-care*
hulpmiddel altijd wordt gebruikt om de INR te meten zodat de dosering van
warfarine consequent is. Verder wordt tijdens de studie aanbevolen om de INR
(met behulp van het overhandigde *point-of-care* hulpmiddel) te controleren als
het klinisch aangewezen is, maar ten minste om de 4 weken.
De screeningperiode start maximum 30 dagen voordat de proefpersoon in de studie
wordt gerandomiseerd. Tijdens het screeningbezoek geeft het studiepersoneel
uitleg over de aard van de studie en krijgt die de geïnformeerde toestemming
van de proefpersoon voordat er procedures met betrekking tot de studie starten.
Alle ongewenste voorvallen die na ondertekening van de geïnformeerde
toestemming optreden, worden genoteerd. Zodra besloten wordt dat een
proefpersoon in aanmerking komt voor de studie, wordt de proefpersoon verteld
om zijn/haar VKA (indien van toepassing) stop te zetten; in dit geval moeten in
de instelling van de behandeling dagelijks niet-geblindeerde INR*s worden
uitgevoerd (d.w.z. zonder gebruik te maken van het *point-of-care* hulpmiddel)
en moet de randomisatie van de proefpersoon plaatsvinden binnen 36 uur nadat de
INR onder 3.0 is gedaald. Zodra bevestigd is dat de proefpersoon in aanmerking
komt voor de studie, wordt de proefpersoon gerandomiseerd (dag 1) en wordt het
studiegeneesmiddel overhandigd. De eerste dosis van het studiegeneesmiddel
wordt die avond met voedsel ingenomen. Op de dag van randomisatie (bij voorkeur
op dag 1, maar gelijk welk moment na het verkrijgen van de geïnformeerde
toestemming is aanvaardbaar) wordt er een bloedstaal afgenomen bij
proefpersonen die instemmen met het optionele farmacogenomische deel van de
studie.
Tijdens de hele duur van de dubbelblinde behandelingsperiode komen de
proefpersonen terug voor bezoeken in week 1, 2, 4 en daarna om de 4 weken. Na
week 1 zijn alle bezoeken tijdens het eerste jaar volledige bezoeken. De
bezoeken van de dubbelblinde behandeling die na 1 jaar plaatsvinden, gebeuren
om de 4 weken en - volgens het bezoekschema dat in het tijdstip- en
procedureschema wordt vermeld - vindt er ofwel een kort bezoek of een volledig
bezoek plaats. Jaarlijks en tijdens screening worden een elektrocardiogram
(ecg) met 12 geleiders en klinische laboratoriumtests uitgevoerd.
De frequentie en het tijdstip van PK, PD, werkzaamheids-, veiligheids- of
andere metingen worden in de tijdstip- en procedureschema*s vermeld. Alle
gerandomiseerde proefpersonen worden opgevolgd tot de studie wordt afgerond
(tot 405 beoordeelde eindpuntvoorvallen zijn bereikt, gevolgd door de
activiteiten ter afronding van de studie), zelfs als zij geen
studiegeneesmiddel hebben ingenomen of het de inname van het studiegeneesmiddel
vroegtijdig hebben stopgezet. Men zal zijn uiterste best doen om contact op te
nemen met proefpersonen die men niet heeft kunnen opvolgen en om informatie te
verzamelen wanneer de voorvallen van het eindpunt voor de werkzaamheid zijn
opgetreden en de reden voor de stopzetting. Wanneer het vooraf gespecificeerde
aantal beoordeelde voorvallen van het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in
de per-protocol populatie is bereikt, worden de centra door de sponsor verteld
om voor alle proefpersonen die nog steeds de geblindeerde studiemedicatie
krijgen een beëindigingsbezoek van de studie te plannen. Dit bezoek moet zo
snel mogelijk plaatsvinden, maar uiterlijk 30 dagen nadat het centrum ervan op
de hoogte werd gebracht. Tijdens het beëindigingsbezoek van de studie worden de
proefpersonen van het geblindeerde studiegeneesmiddel overgeschakeld op een
open-label VKA of een andere geschikte therapie en tijdens de observatieperiode
na de behandeling opgevolgd. De observatieperiode na de behandeling eindigt met
een opvolgingsbezoek dat ongeveer 30 dagen (+/- 5 dagen) na het
beëindigingsbezoek van de studie plaatsvindt. Uiterlijk 30 dagen nadat het
centrum op de hoogte werd gebracht, wordt met de proefpersonen die eerder het
studiegeneesmiddel vroegtijdig hebben stopgezet, contact opgenomen voor een
eindbeoordeling van de voorvallen van het eindpunt voor de werkzaamheid.
Er wordt een Executive Committee (EC - uitvoerende commissie) samengesteld die
de algemene verantwoordelijkheid draagt voor de uitvoering en de rapportage van
de studie. Voor deze studie wordt een onafhankelijke Data Monitoring Committee
(MDC - commissie voor de controle van de gegevens) aangesteld. Deze commissie
controleert de voortgang van de studie en zorgt ervoor dat de veiligheid van de
proefpersonen niet in het gedrang komt. Alle aanbevelingen van de DMC worden
aan de EC doorgegeven. Een onafhankelijke geblindeerde Clinical Endpoint
Committee (CEC - commissie voor klinisch eindpunt) zal de definities van het
protocol toepassen en de volgende eindpunten beoordelen en classificeren:
beroerte, systemische embolie niet-CZS, overlijden, myocardinfarct, TIA,
ernstige bloeding en niet ernstige klinisch relevante bloeding. Beoordeelde
resultaten zullen voor de eindanalyses worden gebruikt.
Een tussentijdse beoordeling van de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens vindt
plaats wanneer 50% van de voorvallen van de primaire werkzaamheid zijn
opgetreden, zoals gemeld door de onderzoekers, om de mogelijkheid voor een
vroegtijdige stopzetting omwille van de futiliteit te beoordelen. Alle
beschikbare gegevens zullen voor de tussentijdse analyse worden gebruikt.

Proefpersonen krijgen op willekeurige wijze 1 van 2 behandelingsgroepen toegewezen: rivaroxaban of warfarine. Proefpersonen die rivaroxaban toegewezen krijgen, krijgen eenmaal per dag 20 mg rivaroxaban oraal plus eenmaal per dag warfarineplacebo oraal tot een beoogde nep INR van 2,5 (in een bereik van 2,0 tot en met 3,0) wordt bereikt. Bij proefpersonen die bij de screening een matige nierinsufficiëntie hebben (gedefinieerd als een berekende CLCR van 30 tot en met 49 ml/min.), wordt de dosis van rivaroxaban aangepast tot eenmaal per dag 15 mg oraal. Die proefpersonen die warfarine toegewezen krijgen, krijgen eenmaal per dag warfarine oraal die getitreerd wordt tot een beoogde INR van 2,5 (in een bereik van 2,0 tot en met 3,0) plus eenmaal per dag rivaroxabanplacebo oraal.

FARMACOKINETISCHE/FARMACODYNAMISCHE EVALUATIES:
Bij alle proefpersonen wordt bloed afgenomen voor PD evaluaties. De PD metingen
omvatten protrombinetijd (PT), FXa activiteit en door protrombinase
geïnduceerde stollingstijd (PiCT). In bepaalde centra worden er PK en PD
monsters afgenomen. Deze gegevens zullen samen worden gebruikt om de
blootstelling aan het geneesmiddel en de relatie blootstelling/reactie te
beschrijven. Het is nog niet bekend welke centra daarvoor benaderd zullen
worden.
VEILIGHEIDSEVALUATIES:
Het belangrijkste eindpunt voor de veiligheid bestaat uit de samenstelling van
ernstige en niet ernstige klinisch relevante bloedingen. Bovendien wordt de
veiligheid beoordeeld aan de hand van de evaluatie van ongewenste voorvallen,
waaronder bloedingen, klinische laboratoriumtests (waaronder LFT*s), ecg*s,
vitale functies en lichamelijke onderzoeken.
GEZONDHEIDSECONOMISCHE EVALUATIES:
De volgende HCRU*s zullen worden beoordeeld: ziekenhuisopnames (totaal aantal
dagen van het verblijf, dagen op de afdeling intensieve zorgen/hartbewaking),
bezoeken aan de dienst spoedgevallen, niet-geplande ambulante raadplegingen bij
een arts of bezoeken met betrekking tot een bloeding, chirurgische ingrepen,
andere specifieke (wel of niet ambulante) procedures en toestand van de
verzorging na de beroerte.
Antistollingsbehandelingsschaal (ACTS - *Anti-Clot Treatment Scale*): Bij een
subgroep van de populatie in de Verenigde Staten (n=500), Duitsland (n=300) en
Nederland (n=300) wordt de tevredenheid van de proefpersoon over de behandeling
gemeten aan de hand van de ACTS. Binnen deze subgroep wordt de ACTS-vragenlijst
kruisgevalideerd ten opzichte van een algemene vragenlijst over de tevredenheid
van de behandeling (*Treatment Satisfaction Questionnaire for
Medication* [TSQM] versie II).
RISICOMARKERS/PROTEOMICA:
In bepaalde, nog aan te duiden centra worden bij een subgroep van 5.000
proefpersonen 2 bloedmonsters afgenomen om risicomarkers (bv. D-dimeer) en
proteomica te beoordelen.