"Een door loting bepaalde, dubbel geblindeerde, placebo gecontroleerde, uitval studie naar het voorkomen van het opvlammen van de ziekte bij patiënten met Systemische Juveniele Idiopatische Artritis (SJIA) en met actieve systemische verschijnselen."

Systemische juveniele idiopatische artritis is een aparte groep van juveniele
idiopatische artritis die voorkomt bij kinderen in de leeftijd van 16 jaar en
jonger. Ongeveer 4-17% van JIA betreft SJIA. De ziekte ontstaat voornamelijk in
de leeftijdsgroep tussen 18 maanden en 2 jaar, maar SJIA kan ook voorkomen bij
kinderen van andere leeftijden en zeer zelden in jonge volwassenen.

Canakinumab neutraliseert de werking van IL-1*. Van canakinumab wordt verwacht
dat het de onderliggende structurele eigenschappen van artritis behandeld
(ontsteking, bot- en kraakbeen degradatie) en daarnaast ook verlichting van de
symptomen teweeg brengt in een groot deel van de patiënten met deze vorm van
artritis

Vooruitlopend op de data uit de fase II studie laat zien dat 13 van de 22
patiënten (59%) reageren op canakinumab door te voldoen aan ten minste de
aangepaste pediatrische ACR 50 criteria na 15 dagen. In 4 gevallen werd
inactieve ziekte bereikt (geen gewrichten met actieve artritis, geen koorts,
normale CRP en geen activiteit van de ziekte volgens de onderzoeken door de
onderzoeker)

Gebaseerd op de veelbelovende eerste resultaten uit de fase II studie, vindt
Novartis dat het haar verantwoordelijkheid is om te onderzoeken of canakinumab
een veilige en effectieve behandeling is voor kinderen met SJIA

De primaire doelstellingen van deze studie zijn:
Deel II: Aantonen dat de periode tot aan flare langer is met canakinumab dan
met placebo.
Deel I: Onderzoeken of canakinumab het afbouwen van steroïden mogelijk maakt
volgens protocol, in tenminste 25% van de patiënten.

De secundaire doelstellingen en extra doelstellingen zijn na te lezen in
paragraaf 3.2 en 3.3. van het protocol

Dit is een studie bestaande uit twee delen: Een open-label, enkele arm met een
actieve behandeling met canakinumab (ACZ885) in deel I, gevolgd door een
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde, een door gebeurtenis
bepaald deel, waarbij patiënten kunnen uitvallen in deel II. Er staat geen
interim analyse gepland.

Deel I (open label):
Deel I is een open-label, actieve behandelingsperiode om canakinumab
behandelende patiënten te kunnen identificeren die voldoen aan de aangepaste
pediatrische ACR 30 criteria op dag 15. Om daarna de steroïden dosering van
deze patiënten af te kunnen bouwen. Dit geldt voor die patiënten die blijven
voldoen aan het minimum van de aangepaste ACR 30 respons. De maximale duur van
deel I is 32 weken. Dit komt overeen met een maximum aantal van 8 injecties met
canakinumab.

Deel I is opgedeeld in 4 sub-delen Ia t/m Id. Deel Ia en Ib hebben als
doelstelling om tenminste een aangepaste pediatrische ACR 30 criteria te
bereiken en te behouden. Subdeel Ic heeft als doelstelling om een zo laag
mogelijke dosering van steroïden te bereiken. Subdeel Id is ontwikkeld om
patiënten te stabiliseren op een bereikte dosering van steroïden,voor dat ze
doorgaan naar deel II van de studie.
Er zal een interactieve Stem Response Systeem (IVRS) worden gebruikt in deel I
om te bepalen welke behandeling de patiënt krijgt.

Deel Ia
Zodra de patiënt voldoet aan de in- en exclusiecriteria na de screeningsfase
gaan de patiënten deel Ia in en krijgen ze een eerste subcutane (s.c.) injectie
met canakinumab (4 mg/kg) op dag 1. De periode van deel Ia is 4 weken.

Patiënten uit de CACZ885G2305 en CACZ885A2203 studie kunnen onder bepaalde
voorwaarden deel Ia in stromen.

Op Dag 1 wordt het volgende onderzocht: Activiteit van de ziekte op een 0-100
mm VAS naar oordeel van de behandelend arts, CHAQ©, CHQ-PF50©, EQ-5D, PDSS,
aantal gewrichten met actieve artritis volgens de ACR definitie, aantal
gewrichten met een beperking van beweging, lab bepalingen van ontsteking: CRP
(mg/L) en het bepalen van onderbroken perioden van koorts ten gevolge van SJIA
(oraal of rectaal lichaamstemperatuur > 38°C) gedurende een aantal uren per dag
in de voorafgaande week.

Alle patiënten met actieve artritis in de hand of pols die apart toestemming
hebben gegeven op baseline zullen een röntgenfoto van de handen en polsen laten
maken (Op basis van vrijwillige deelname en aparte toestemming). De röntgenfoto
wordt naar een Clinical Research Organisatie verstuurd voor kwaliteit controle.
Evaluatie van de röntgenfoto wordt door een onafhankelijke röntgencommissie
gedaan.

Op dag 3 wordt de klinische repons bepaald door de behandelend arts op basis
van controle ziekte activiteit, aantal gewrichten met artritis, aantal
gewrichten met een beperking in de beweging, CRP en lichaamstemperatuur.
Op dag 15 wordt de klinische repons bepaald volgens de aangepaste pediatrische
ACR 30 criteria; d.w.z. verbetering vanaf baseline van tenminste 30% in
tenminste 3 van de 6 respons variabelen en geen koortspieken (d.w.z.
lichaamstemperatuur * 38°C) in de voorafgaande week; met niet meer dan in 1 van
de overblijvende variabelen een verslechtering van 30% (zie sectie 7.4.1. van
het protocol)
Patiënten die voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30 criteria op dag 15
gaan door in de studie.

Patiënten die niet voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30 criteria op
dag 15 moeten de onderzoeken van bezoek 5 (dag 29) afronden en de studie
verlaten. Zij zullen de standaard medische behandeling krijgen en twee maanden
na de laatste injectie voor veiligheid opgevold worden.

Patiënten die niet voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30 criteria
tussen dag 15 en dag 29 in deel Ia, moeten de onderzoeken van bezoek 5 (dag 29)
afronden en de studie verlaten. Zij krijgen de mogelijkheid om deel te nemen
aan de vervolgstudie (CACZ885G2301E1). In de vervolgstudie krijgt de patiënt de
mogelijkheid om doorbehandeld te worden met canakinumab, indien de familie van
de patiënt en de behandelend arts dit in het voordeel van de patiënt gunstig
achten.

Op Dag 29 wordt de klinische respons onderzocht volgens de aangepaste
pediatrische ACR criteria.
Tijdens deel Ia worden onderzoeken naar effectiviteit, veiligheid en tolerantie
gedaan gedurende alle bezoeken.

Elke patiënt die deel Ia verlaat en niet doorgaat naar de extensie studie
CACZ885G2301E1 wordt tot twee maanden na de laatste injectie opgevolgd voor
veiligheid.

Deel Ib:
Patiënten die Ia hebben afgerond gaan op Dag 29 door naar deel Ib, indien zij
minimaal voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30 criteria, geen koorts
hebben en een CRP waarde van * 30 mg/L. De duur van deel Ib is 4 weken.

Patiënten uit de CACZ885G2305 studie kunnen onder bepaalde voorwaarden de
studie in deel Ib instromen.

Patiënten die niet voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30 criteria
tussen Dag 29 en Dag 57 tijdens deel Ib moeten deel Ib verlaten en de studie
afronden met de onderzoeken van bezoek 6 (Dag 57). Deze patiënten krijgen de
mogelijkheid om deel te nemen aan de extensie studie (CACZ885G2301E1) indien de
behandelend arts en de familie dit in het voordeel van de patiënt gunstig
achten. Tijdens deel Ib worden onderzoeken verricht naar effectiviteit,
veiligheid en tolerantie op dag 29 en Dag 57.

Deel Ic (Het afbouwen van steroïden)
Patiënten die deel Ib afronden op Dag 57 en doorgaan naar Ic moeten voldoen aan
de aangepaste pediatrische ACR 30 criteria. Het wordt gestimuleerd om het
corticosteroïden gebruik af te bouwen naar de laagst mogelijke dosering tijdens
deel Ic, voordat de patiënt de langdurige Fase II van de studie ingaat. De
maximale duur van deel Ic is 20 weken. Het doel van Ic is om de mogelijkheid
van canakinumab te onderzoeken om patiënten hun steroïden gebruik af te laten
bouwen.

Patiënten die op dag 197 niet in staat zijn geweest om hun steroïden dosering
af te bouwen tot de vereiste minimale dosering voor deel Id en fase II moeten
de studie verlaten ekrijgen de mogelijkheid om de extensie studie in te gaan,
CACZ885G2301E1.

Deel Id
Patiënten zullen aan deel Id deel nemen zodra ze de volgende injectie met
canakinumab moeten ontvangen nadat ze succesvol deel Ic hebben afgerond.
Patiënten bij de start van de studie geen steroïden gebruiken kunnen direct
naar deel Id na afronding van deel Ib. De duur van deel Id is 4 weken, zonder
deel te nemen aan IC en de afronding ervan. Patiënten krijgen hun volgende
dosering zodra ze deel nemen aan deel Id. Daarnaast wordt de klinische respons
volgens de aangepaste pediatrische ACR criteria onderzocht.
Op het doserings bezoek wordt ook onderzoek verricht naar effectiviteit,
veiligheid en tolerantie.

Elke patiënt die steroïden gebruikt moet op een stabiele dosering blijven voor
de volledige duur van deel Id. Het afbouwen van steroïden is niet toegestaan
in deel Id. Patiënten die niet voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30
criteria gedurende deel Id moeten de studie verlaten nadat zij de Einde van
deel Id onderzoeken hebben afgerond. Deze patiënten krijgen de mogelijkheid om
over te gaan naar de vervolg studie CACZ885G2301E1, indien de behandelend arts
en de familie dit in het voordeel van de patiënt gunstig achten.

Het doel van deel Id is om er zeker van te zijn dat alle patiënten die overgaan
naar fase II tenminste 12 weken zijn behandeld met canakinumab. Daarnaast om er
zeker van te zijn dat die patiënten die hun steroïden hebben afgebouwd en nog
steeds steroïden gebruiken tenminste 4 weken op een stabiele dosering zitten,
voordat zij fase II van de studie ingaan.

Fase II (Uitval periode)
In fase II wordt het langdurige effect van canakinumab onderzocht in een
dubbel-blinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, en een door
gebeurtenissen bepaald onderzoek, ten aanzien van het aantal patiënten die
opwakkering van de ziekte ervaren (flare). De studie wordt beëindigd als het
vereiste aantal van 37 opwakkeringen van de ziekte zijn gemeld. Patiënten die
de studie verlaten in fase II, worden meegeteld met het aantal opwakkeringen
van de ziekte, tenzij deze patiënten de studie verlaten omdat de ziekte
tenminste 24 weken inactief is.

Bij de start van fase II, worden de patiënten gerandomiseerd voor canakinumab
óf placebo behandeling in een ratio van 1:1. Dit geldt alleen voor patiënten
die een blijvende respons hebben op de behandeling met canakinumab volgens de
aangepaste pediatrische ACR 30 criteria, en op een stabiele dosering zitten met
orale prednison(of equivalent) van * 0.5 mg/kg aan het einde van fase I van de
studie. Deze patiënten krijgen een s.c. injectie met studiemedicatie
(canakinumab óf placebo).

Randomisatie wordt mede bepaald door de prednison dosering aan het einde van
deel I (twee groepen: * 0.4 mg/kg, > 0.4 mg/kg) en door het bereikte niveau van
de aangepaste pediatrische ACR respons aan het einde van deel Id (2 groepen: >
aangepaste pediatrische ACR 50 criteria (b.v. 70/90/100), * aangepaste
pediatrische ACR 50 criteria (b.v. 30/50)).

Het steroïden gebruik moet stabiel worden gehouden in de eerste 24 weken van
deelname aan de dubbelblinde fase II van de studie. Het afbouwen van steroïden
is niet toegestaan in de eerste 24 weken.

Patiënten die * 0.2 mg/kg prednison gebruiken (of equivalent) in deel II
moeten hun steroïden dosering constant houden na de eerste 24 weken van fase II
van de studie tot aan studiebeëindiging. Dat betekent dat het afbouwen van
steroïden voor deze groep niet is toegestaan voor de volledige duur van fase
II). Patiënten die fase II van de studie in komen met een orale prednison (of
equivalent) dosering van >0.2 mg/kg en *0.5 mg/kg en die geen opwakkering van
de ziekte ervaren na tenminste 24 weken deelname aan fase II, mogen het
afbouwen van hun steroïden herstarten.
Tijdens fase II zal de patiënt elke 4 weken terug moeten komen naar het
ziekenhuis om de volgende injectie met studiemedicatie te ontvangen
(canakinumab óf placebo). Tevens wordt dan de klinische respons bepaald volgens
de aangepaste pediatrische ACR criteria. Tijdens fase II worden ook onderzoeken
naar effectiviteit, veiligheid en tolerantie verricht op alle doserings
bezoeken.

Alle patiënten die opwakkering van de ziekte ervaren tijdens fase II moeten
fase II verlaten, ook al is het tengevolge van het afbouwen van steroïden. Deze
patiënten krijgen de mogelijkheid om deel te nemen aan de vervolgstudie
CACZ885G2301E1, indien de behandelend arts en de familie dit in het voordeel
van de patiënt gunstig achten.
Patiënten waarvan in fase II tenminste 24 weken de ziekte inactief is, mogen de
studie verlaten. Deze worden niet meegenomen in de primaire analyse als
opwakkering van de ziekte. Deze patiënten krijgen de mogelijkheid om naar de
extensie studie over te gaan (om b.v. hun steroïden af te bouwen)

Het voortijdig verlaten van de studie (de zogenaamde PPW-bezoek) is zodra de
patiënten de studie verlaten op welk moment ook in de studie. Patiënten moeten
de studie beëindigen zodra het benodigde aantal van 37 opwakkeringen van de
ziekte is gemeld tijdens fase II.

Aan het einde van de studie is een open label extensie studie gepland om
patiënten de mogelijkheid te geven om door te gaan met de canakinumab
behandeling

Onderzoeksproduct en referentie therapie: Patienten krijgen elke 4 weken een dosering: > In fase I: een dosering met canakinumab (4 mg/kg) > In fase II: canakinumab (4 mg/kg) of placebo in a ration van 1:1 De maximale toegestaande dosering met canakinumab is 300 mg. Patiënten die een dosering > 150 mg nodig hebben krijgen twee s.c. injecties (patïënten > 37,5 kg)

Deelname aan een onderzoek met een nieuw geneesmiddel brengt een zeker risico
en ongemak met zich mee.

Risico*s en ongemakken:
Als de patient een geneesmiddel neemt dat de symptomen verbeterd of volledig
laat verdwijnen, kan het zijn dat de patient dit geneesmiddel moet stopzetten
om aan de studie deel te nemen. De stopzetting van deze geneesmiddelen kan
ertoe leiden dat deze symptomen opnieuw optreden.
De tests die bij elk studiebezoek plaatsvinden, zijn standaard medische tests;
ze kunnen echter enig ongemak veroorzaken.
De bloedmonsters kunnen de patient een enigszins flauwte- of ziek gevoel
bezorgen. Bloedmonsters kunnen ook pijn doen of een lokale bloeduitstorting
veroorzaken. In zeldzame gevallen kan een kleine bloedklonter of een infectie
optreden op de plaats waar het bloed wordt afgenomen. Dit gebeurt echter
zelden.
Wanneer de bloeddruk wordt gemeten, kan de bloeddrukmanchet een beetje strak
aanvoelen en een enigszins blauwe plek op de arm van de patient veroorzaken.
Wanneer de patient een dosis canakinumab (ACZ885) of placebo krijgt toegediend,
zal die net onder de huid worden geïnjecteerd en lichte pijn, roodheid, een
blauwe plek of jeuk kunnen veroorzaken.
Een ECG is een pijnloze test van het hart die geen pijn doet. De huid kan
echter een beetje jeukerig en rood worden op de plaats waar de kleverige
kussentjes worden aangebracht.
Als de patient een röntgenfoto van de borstkas moet laten maken, krijgt de
patient een zeer kleine hoeveelheid straling. Dit kan zeer kleine risico*s
inhouden, maar de dosis straling bij een röntgenfoto van de borstkas is zeer
laag
Een echografie is een pijnloze test om een beeld te krijgen van de lever en
milt.
Als de gewrichten ontstoken zijn, kan de beoordeling van de gewrichten door de
studiearts lichte pijn veroorzaken.

Bijwerkingen
Tot dusver zijn 20 studies opgestart met canakinumab (ACZ885) en zijn circa 700
patiënten behandeld (inclusief 43 kinderen van 4 jaar en ouder) met canakinumab
(ACZ885)(sinds december 2008, waarvan een aantal studies nog lopende zijn).
Canakinumab (ACZ885) wordt goed verdragen. Het voortijdig stoppen van de
behandeling met canakinumab (ACZ885) is zelden voorgekomen. De gemiddelde
behandelingsduur met canakinumab is momenteel 2,5 jaar.
In de klinische studies die tot nu toe zijn gedaan, zijn er meer infecties
gerapporteerd bij patiënten die canakinumab kregen in vergelijking tot
patiënten met placebo. Deze infecties waren voornamelijk infecties aan de
bovenste luchtwegen, in enkele gevallen waren ze ernstig. Er zijn geen
ongebruikelijke of opportunistische infecties gerapporteerd. Alle infecties
reageerden normaal op de standaard behandeling.
Het risico op de ontwikkeling van kanker door medicijnen die de werking van het
eiwit Interleukine-I tegengaan in het lichaam, zoals canakinumab, is onbekend.
Maar dit kan niet volledig worden uitgesloten.
Bij sommige patiënten werd een tijdelijk gevoel van duizeligheid gerapporteerd,
vlak na de start van de behandeling met canakinumab. Meestal bleek therapie
niet nodig en ging het zonder problemen over. Ook was het niet nodig om de
behandeling met canakinumab te onderbreken.
Tot nu toe zijn een aantal ernstige voorvallen gerapporteerd. Een ernstig
voorval kan levensbedreigend zijn, of hospitalizatie van de patiënt
veroorzaken. Een ernstig voorval kan studiegeneesmiddel gerelateerd zijn, maar
dit hoeft niet altijd zo te zijn. Bevindingen uit een lopende studie met 23
SJIA patiënten laat zien dat de meest voorkomende bijwerkingen infecties zijn
aan de bovenste luchtwegen. Er zijn 17 ernstige voorvallen gemeld waarbij de
patiënten gehospitaliseerd zijn. Elf van deze voorvallen waren gerelateerd aan
de onderliggende medische geschiedenis (geïrriteerde maag (2 x), artritis van
de heup, een bloedend rectale wond buikpijn door constipatie met een rectale
bloeding, een verdachte ontsteking van het pericard (hartzakje), verergering
van SJIA (2 x), pijn, angst, peesontsteking en bloed in de urine). Zes van deze
voorvallen waren infecties die leidden tot hospitalisatie (acute ontsteking aan
de amandelen, ernstige zere keel, griepachtige virus verschijnselen, maag virus
met een abnormale milde bloeding, leverontsteking en ernstige nagel
ontsteking). Al deze voorvallen zijn gestopt terwijl de canakinumab behandeling
werd voortgezet.
Ernstige voorvallen waarvan verondersteld wordt dat ze gerelateerd zijn aan
canakinumab en meer dan 1 keer gemeld zijn in voorgaande en lopende studies met
canakinumab bij circa 670 patiënten met een andere aandoening dan SJIA zijn:
duizeligheid (twee keer), misselijkheid (twee keer), overgeven (twee keer).

Allergische reacties
Soms ontwikkelen mensen een allergische reactie tegen een geneesmiddel. De
meeste allergische reacties die tegen canakinumab waren ontstaan, ontwikkelden
zich binnen 2 uur na de dosering. Een zeer ernstige allergische reactie kan een
lage bloeddruk, moeite met ademhalen, aanvallen, en zelfs de dood tot gevolg
hebben. De allergische reacties die tot nu toe werden waargenomen waren mild
tot middelmatig. Dingen die kunnen gebeuren tijdens een allergische reactie
zijn, huiduitslag, jeuk, moeie met de ademhaling, hijgen tijdens de ademhaling,
plotselingen daling in de bloeddruk, opzwelling van de huid rond de mond, keel
of ogen, hoge hartslag, koorts, zweten en rillingen. Het is ook mogelijk dat er
een onbekend voorval plaats vindt dat zelden of niet eerder heeft
plaatsgevonden.

Canakinumab (ACZ885) is vervaardigd om IL-1* te blokkeren en ontstekingen te
onderdrukken. Het is niet met zekerheid te zeggen dat de patient persoonlijk
voordeel zal hebben bij deelname aan dit onderzoek anders dan dat de patient in
het kader van het onderzoek regelmatig zal worden onderzocht.
De resultaten van deze studie kunnen helpen bij de ontwikkeling en,
uiteindelijk, de verkrijgbaarheid van geneesmiddelen voor systemische juveniele
idiopatische artritis (SJIA). Informatie van deze studie kan daardoor in de
toekomst leiden tot verbeterde behandelingen voor ontstekingsziekten in het
algemeen, en SJIA in het bijzonder. Bovendien kan de informatie die met deze
studie wordt gecreëerd de wetenschappelijke en medische kennis over de
grondbeginselen van SJIA verbeteren.
Aan het einde van deze studie krijgt de patient de gelegenheid om deel te nemen
aan een vervolgstudie naar ACZ885 indien de patient voldoet aan de criteria
voor deelname.