Een gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind onderzoek met parallelle groepen van sugammadex of de gebruikelijke behandeling (neostigmine of spontaan herstel) voor het opheffen van een door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade bij patiënten die tromboprofylaxe ontvangen en geopereerd worden voor een heupfractuur of een gewrichtsvervanging (heup/knie)

In een klinisch onderzoek van gezonde deelnemers (Onderzoek 19.4.115),
resulteerden doses van 4 mg.kg-1 en 16 mg.kg-1 sugammadex dosisafhankelijk in
gemiddelde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en
de protrombinetijd (PT) tot maximaal 17-22%. Deze beperkte, gemiddelde
verlenging van aPTT en PT verdween snel (bijv. <= 30 minuten), en samengevoegde
analyse van de Fase II/III gegevens uit het sugammadex-ontwikkelingsprogramma
duidden niet op een toename van klinisch significante bloedingen. Om echter de
potentiële klinische relevantie van deze bevindingen verder te onderzoeken, zal
het huidige onderzoek de effecten bestuderen van (1) opheffing van
neuromusculaire blokkade met behulp van sugammadex in de klinische dosis van 4
mg.kg-1 en (2) opheffing van de neuromusculaire blokkade volgens de
gebruikelijke behandeling (neostigmine of spontane opheffing), op beoordeelde
bloedingen en coagulatieparameters bij operatiepatiënten met een groter risico
van bloedingen wegens bijkomende toediening van tromboprofylactische medicatie.

Primaire onderzoeksdoelstelling:
Het bepalen van het effect van opheffing van een neuromusculaire blokkade met
sugammadex 4 mg.kg-1 vergeleken met opheffing volgens de gebruikelijke
behandeling (neostigmine of spontane opheffing) op de incidentie van
beoordeelde postoperatieve bloedingen over 24 uur, bij patiënten die
tromboprofylaxe ontvangen en een heupfractuuroperatie of gewrichtsvervanging
(heup/knie) ondergaan met neuromusculaire blokkade geïnduceerd door rocuronium
of vecuronium.

Belangrijkste secundaire onderzoeksdoelstellingen:
- Het bepalen van het effect van opheffing van een neuromusculaire blokkade met
sugammadex 4 mg.kg-1 vergeleken met opheffing volgens de gebruikelijke
behandeling (neostigmine of spontane opheffing) op geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT) (met waarden over een periode van maximaal 2 uur in
een subgroep van patiënten).
- Het bepalen van de veiligheid van opheffing van neuromusculaire blokkade met
sugammadex 4 mg.kg-1 vergeleken met opheffing volgens de gebruikelijke
behandeling (neostigmine of spontane opheffing).

Dit is een gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind onderzoek met parallelle
groepen op verschillende locaties van sugammadex of de gebruikelijke
behandeling (neostigmine of spontaan herstel) voor het opheffen van door
rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade bij patiënten
die tromboprofylaxe ontvangen en geopereerd worden voor een heupfractuur of een
gewrichtsvervanging (heup/knie). Patiënten voor wie actieve opheffing de
gebruikelijke behandeling zou zijn geweest, ontvangen sugammadex of neostigmine
(Usual-Care-groep 1). Patiënten voor wie spontaan herstel de gebruikelijke
behandeling zou zijn geweest, ontvangen sugammadex of placebo (Usual-Care-groep
2). Randomisering van sugammadex of gebruikelijke behandeling (1:1) wordt
onderverdeeld overeenkomstig tromboprofylaxe (inclusief LMWH [low molecular
weight heparin], inclusief UFH [unfractionated heparin], of exclusief LMWH of
UFH) en een nierfunctie (geschatte creatinineklaring < of >= 60 ml/min).

Duur van deelname:
Elke patiënt zal ongeveer 56 dagen aan het onderzoek deelnemen vanaf het moment
dat de patiënt via de definitieve contactpersoon het formulier voor
geïnformeerde toestemming (Informed Consent Form, ICF) tekent. Na een
screeningfase van maximaal 7 dagen krijgt elke patiënt de toegewezen medicatie.
De primaire periode van waarneming is 24 uur of tot ontslag uit het ziekenhuis,
wat zich het eerste voordoet. Een bezoek voor nacontrole vindt 4 tot 7 weken na
de behandeling plaats.

- Behandeling met ofwel sugammadex, ofwel combitantie van neostigmine en atropine ofwel met placebo - Een follow-up visite (4 tot 7 weken na behandeling)

Sugammadex is op 25 juli 2008 goedgekeurd voor gebruik via de gecentraliseerde
procedure van de Europese Unie en is sinds september 2008 in veel lidstaten op
de markt als Bridion®. Het middel is op dit moment goedgekeurd in meer dan 64
landen over de hele wereld. Volgens de verkoopcijfers zijn meer dan 890.000
patiënten blootgesteld aan sugammadex [PSUR, 2009; PSUR, 2010 en PSUR, 2011].

Veiligheidsgegevens van sugammadex zijn verzameld uit meer dan 32 onderzoeken
die bij meer dan 2500 operatiepatiënten zijn uitgevoerd. Bovendien is aan 664
gezonde deelnemers sugammadex toegediend in doses van 0,5-96 mg/kg. Het
veiligheidsprofiel heeft aangetoond dat sugammadex over het algemeen veilig is
en goed wordt verdragen. De CCDS [2011] geeft aan dat de bijwerkingen van
sugammadex bestaan uit overgevoeligheid voor het geneesmiddel [soms (>= 1/1000
tot <1/100], complicatie van de narcose [vaak (>= 1/100 tot <1/10)] inclusief
bewegingen waaruit het herstel van de neuromusculaire functie blijkt (beweging
van een arm of been of het lichaam, of hoesten tijdens de narcoseprocedure of
tijdens de operatie, grimassen, of op de endotracheale tube zuigen) en langzaam
herstel van de neuromusculaire blokkade [vaak (>= 1/100 tot <1/10)] die zich
vaak voordeden wanneer suboptimale doses sugammadex werden toegediend onder de
aanbevolen doses.

Met sugammadex zijn overgevoeligheidsreacties waargenomen, inclusief
anafylaxie. In een onderzoek bij gezonde bewuste vrijwilligers (Onderzoek
P06042; placebo (n=150) 4 mg/kg, n=148; en 16 mg/kg, n=150), werden gewoonlijk
overgevoeligheidsreacties gemeld met sugammadex bij 16 mg/kg (n=7, 4,7%) en
meestal niet met sugammadex bij 4 mg/kg (n=1, 0,7%) en geen met de placebo
(n=0, 0%). Bovendien werden in klinische onderzoeken van operatiepatiënten
meestal geen overgevoeligheidsreacties gemeld en voor postmarketingrapporten,
die niet-ernstige gevallen van overgevoeligheidsreacties bevatten en zelden
ernstige gevallen die een anafylactische reactie beschrijven, zijn de cijfers
onbekend.

Met betrekking tot het effect van sugammadex op de hemostase resulteerden doses
van 4 mg.kg-1 en 16 mg.kg-1 sugammadex in een klinisch onderzoek van gezonde
deelnemers (Onderzoek 19.4.115) in een maximale gemiddelde verlenging van
geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) met respectievelijk 17 en 22%
en van de protrombinetijd (PT) met respectievelijk 11 en 22%. Deze beperkte,
gemiddelde verlenging van aPTT en PT verdween snel (d.w.z. <= 30 minuten), en
samengevoegde analyse van de Fase II/III gegevens uit het
sugammadex-ontwikkelingsprogramma duidden niet op een toename van klinisch
significante bloedingen. Om echter de potentiële klinische relevantie van de
waargenomen effecten op aPTT en PT verder te onderzoeken, zal het huidige
onderzoek de effecten bestuderen van (1) opheffing van neuromusculaire blokkade
met behulp van sugammadex in de klinische dosis van 4 mg.kg-1 en (2) opheffing
van de neuromusculaire blokkade volgens de gebruikelijke behandeling
(neostigmine of spontane opheffing), op beoordeelde bloedingen en
coagulatieparameters bij operatiepatiënten met een groter risico van bloedingen
wegens bijkomende toediening van tromboprofylactische medicatie.

Het achtergrondrisico geassocieerd met niet verwachte postoperatieve bloedingen
varieert afhankelijk van factoren zoals chirurgische procedure en bijkomende
medicatie evenals intrinsieke factoren/onderliggende medische aandoeningen
(zoals hemofilie, aangeboren trombocytenstoornissen, ziekte van Von Willebrand,
geavanceerde leverinsufficiëntie of ernstige nierinsufficiëntie). Voor meer
inzicht in het risico van bloedingen in de context van eerder gedefinieerde
incidenties van bloedingen bij operatiepatiënten, evalueert dit onderzoek
volwassen operatiepatiënten in ASA-klasse 1-3 die een heupfractuuroperatie of
gewrichtsvervangende operatie (heup/knie) ondergaan en pre- of intraoperatieve
tromboprofylaxe ontvangen. De belangrijkste eigenschappen van de
patiëntengroepen die een heupfractuuroperatie of gewrichtsvervangende operatie
(heup/knie) ondergaan en het principe dat een gericht onderzoek van deze groep
ondersteunt, zijn hieronder vermeld.

Dit is om verschillende redenen een geschikte populatie voor het onderzoek. In
de eerste plaats worden tromboprofylactische behandelingen bij dergelijke
patiënten routinematig geïndiceerd wegens het hoge risico (40-60% zonder
profylaxe) van veneuze trombo-embolie geassocieerd met ingrijpende
orthopedische chirurgie van de onderste ledematen. In de tweede plaats kan de
focus op deze specifieke groep procedures die een verhoogde incidentie van
bloedingen/bloedverlies tonen, de waargenomen variabiliteit verlagen van het
bloedingsrisico in verband met chirurgische procedure of techniek terwijl
rekening wordt gehouden met de incidentie van bloedingen bij patiënten bij wie
de neuromusculaire blokkade is opgeheven met sugammadex versus de gebruikelijke
behandeling (neostigmine of spontane opheffing). In de derde plaats hebben deze
procedures uitgebreid bestudeerde bloedingsrisico*s die een historische context
kunnen leveren voor de incidentie van bloedingen; het is zelfs zo dat de
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken van de tromboprofylaxe
bij heup- en knieoperaties de meest bestudeerde onderzoeksmodellen ter bepaling
van het risico van postoperatieve bloedingen zijn.

Een analyse van de klinische gegevens uit het samengevoegde Fase II/III
ontwikkelingsprogramma voor bloedingen bij patiënten die antitrombosemiddelen
gebruiken, toonde geen groter risico van klinisch significante bloedingen. Het
huidige onderzoek is ontworpen voor de explorerende verzameling van aanvullende
gegevens voor de evaluatie van mogelijke interacties die zich kenbaar maken als
klinische gebeurtenissen in een chirurgische populatie. Met dat doel voor ogen
zal dit onderzoek voor deze populatie nog waardevoller worden door specifiek
vast te stellen wat het potentieel van sugammadex is voor een verhoogd
bloedingsrisico bij patiënten die profylactische antitrombosemiddelen krijgen