Een open label onderzoek in 1 onderzoekscentrum dat de excretiebalans, de farmacokinetiek en het metabolisme onderzoekt na toediening van een enkelvoudige orale dosering van [14C]-gelabeld RO4917523 en een intraveneuze lage dosering van [13C]-gelabeld RO4917523 in gezonde mannelijke vrijwilligers

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, RO4917523, is een nieuw middel dat
mogelijk gebruikt kan worden als een toegevoegde behandeling aan de meest
voorkomende behandelingen van Ernstige Depressie en Fragiele-X-Syndroom.
Ernstige Depressie is een psychische aandoening die wordt gekenmerkt door een
sombere stemming die vergezeld gaat van een laag zelfrespect en van een verlies
van interesse of plezier in normaliter plezierige activiteiten. Fragiele X
Syndroom vertegenwoordigt de meest voorkomende erfelijke oorzaak van
geestelijke achterstand. Het wordt gekenmerkt door een verstandelijke handicap
en op autisme gelijkend gedrag. Het gaat dikwijls gepaard met specifieke
uiterlijke kenmerken. De onderzoeksmedicatie bevindt zich nog in de
ontwikkelingsfase. Er wordt verwacht dat de onderzoeksmedicatie een bepaald
eiwit (receptor) remt, een subklasse van de metabotropische glutamaat (mGlu)
receptoren in de hersenen. Men denkt dat deze receptor een rol speelt in
aandoeningen met betrekking tot angst en depressie en in bepaalde symptomen van
het Fragiele X Syndroom. Dit nieuwe middel is niet geregistreerd als
geneesmiddel maar is eerder reeds aan 237 gezonde mensen en 62 patiënten
toegediend.

Primair:
Onderzoeken van het massa balans profiel en het metabolisme (dat wil zeggen de
opname en en uitscheiding in urine en ontlasting) van [14C]-gelabeld RO4917523
Onderzoeken van de plasma concentraties van RO4917523, totale aan
medicatiegerelateerde radioactivity en gerelateerde pharmacokinetic parameters
na orale toediening van RO4917523, door gebruik te maken van standaard
analytische methoden en AMS (indien nodig)

Secundair:
voor het kwantificeren en identificeren circulerende en verwijderde
metabolieten van RO4917523 in plasma, urine en fecal samples gebaseerd op
radioactive metabolic profiling, door gebruik te maken van standaard
analytische methoden en AMS (indien nodig)
Bepalen van de biologische beschilkbaarheid na orale toediening en om meer
informatie te krijgen over de farmacokinetiek van RO4917523 door gebruik te
maken van een radioactieve (isotoop) techniek.

Design:
Een open label (niet gerandomiseerde) ADME studie in 6 gezonde mannelijke
vrijwilligers die een enkele orale dosis van [12C/14C]-RO4917523 (in de vorm
van een capsule) ontvangen, welke ongeveer 2.22 MBq 14C bevat, gevolgd door een
30 min. durende intraveneuze micro-dosering van [13C]-RO4917523

Procedures en handelingen:
Voorkeuring en nakeuring: Klinische chemie (inclusief TSH en T4), lichamelijk
onderzoek, gewicht, 12-lead ECG;
Bij voorkeuring: medische voorgeschiedenis, C-SSRS, temperatuur, lengte,
blaastest (alcohol), onderzoek naar verslavende middelen, urine cotinine test,
HBsAg, anti HCV, anti-HIV 1/2; psychiatrisch onderzoek op psychische
gesteldheid, Klinische chemie, vitale functies, 12-lead ECG, blaastest
(alcohol) en onderzoek naar verslavende middelen worden herhaald bij
binnenkomst.

Observatie periode:
1 periode in kliniek van -17 uur tot 312 uur (dag 14) na toediening van het
geneesmiddel met een mogelijke uitbreiding naar dag 18 als de ontslag kriteria
nog niet gehaald zijn. Indien nodig gevolgd door 24 uur durende kliniek
periodes op dag 25-26, 32-33, 39-40, 46-47, 53-54, 60-61, en 67-68 ;
Vrijwilligers voldoen aan de ontslagcriteria als de totale hoeveelheid
radioactiviteit in urine en feces tesamen minder dan 1% van de toegediende
dosering over een periode van 24 uur.

Bloedmonsters:
Voor farmakokinetiek van RO4917523 en RO4917523 metaboliten in plasma:
pre-dosis en 30, 35, 40, 45, 50, 55 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48,
72, 96, 120, 168 (Dag 8), 216 (Dag 10), 264 (Dag 12) en 312 h (Dag 14) na
toediening.
voor de totale radioactiviteit: pre-dose en 30, 35, 40, 45, 50, 55 min, 1, 1.5,
2, 4, 6, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 168, 216 en 312 uur na toediening
en vervolgens elke 24 uur totdat de ontslagcriteria zijn bereikt.
metabolic profiling: predose en 2, 4, 8 en 24h na dosering
genotypering: eenmalig op dag 1

Urine-onderzoek:
Voor farmakokinetiek van RO4917523, totale radioactiviteit en metabolic
profiling: pre-dosis en intervallen 0-12, 12-24 uur na toediening en vervolgens
elke 24 uur totdat de ontslagcriteria zijn bereikt.

Feces monsters:
Voor totale radioactiviteit en metabolic profiling: pre-dosis en 24 uur and 24
h intervals totdat de ontslagcriteria zijn bereikt

braaksel: indien een vrijwilliger binnen 4 uur na de medicatietoediening moet
overgeven, dan wordt dit tevens verzameld en geanalyseerd op radioactiviteit

Beoordelingen van de veiligheid:
Bijwerkingen: de gehele studie; vitale functies en 12-lead ECG: pre-dosis en op
1, 5, 10, 24 en 48 uur na dosering en eenmalig op de dag van ontslag; klinische
chemie: eenmalig op dag 10; kort psychisch onderzoek: eenmalig op de dag van
ontslag; C-SSRS: 48 uur na toediening.
continue hartbewaking : 15 minuten voor IV toediening tot en met 15 minuten
nadat de IV toediening is gestopt.

Bioanalyse:
Analyse van plasma en urine RO4917523 en metabolieten met behulp van LC/MS-MS
methode van de Sponsor.
Analyse van de totale radioactiviteit in het plasma, urine en feces met behulp
van gevalideerde onder de verantwoordelijkheid van PRA. Metabolite profiling
door de Sponsor.

Behandeling Een ekele orale dosis van 1 mg [12C/14C]-RO4917523 in de vorm van een capsule die ongeveer 2.22 MBq 14 C bevat daarna volgt een constant intraveneus infuus van 30 minuten waardoor [13C] RO4917523 (30 milliliter) wordt toegediend, beide toedeiningen op dag 1 op nuchtere maag. Onderzoeksmedicatie Werkzame stof: RO4917523 Activiteit: potent metabotroof glutamaat 5 (mGlu5) receptor antagonist Indicatie: ernstige Depressie en Fragiele-X-Syndroom Sterkte: onbekend Doseringsvorm: capsule en intraveneuze infuus

Tot nu toe zijn er 8 onderzoeken uitgevoerd met de onderzoeksmedicatie in
gezonde vrijwilligers en 2 onderzoeken in patiënten met Fragiele-X-Syndroom en
Therapieresistente Depressie (een vorm van Ernstige Depressie) en. Van de 359
personen die aan deze onderzoeken hebben deelgenomen kregen 295 personen de
onderzoeksmedicatie: 163 personen kregen enkelvoudige doseringen van 0.25 tot 2
milligram en 132 personen kregen meervoudige doseringen van 0.1 tot 2
miiligram; 64 personen kregen placebo (middel zonder werkzame stof).

In de uitgevoerde onderzoeken in gezonde vrijwilligers werd de
onderzoeksmedicatie veilig bevonden en werd het over het algemeen goed
verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen waren gerelateerd aan het centraal
zenuwstelsel (duizeligheid, slaperigheid en verminderde tastzin), of waren
psychiatrische aandoeningen (hallucinaties, paranoia, psychotische aanval,
acute staat van angst) en maag-darm aandoeningen (voornamelijk misselijkheid).
Twee ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd door 2 personen die de
onderzoeksmedicatie kregen: 1 persoon met acute psychotische staat en 1 persoon
met manie met suïcidale ideatie.
Tien personen zijn vroegtijdig uit de studies gehaald vanwege bijwerkingen
gerelateerd aan de onderzoeksmedicatie: 1 persoon met acute psychotische staat
(ook genoemd in de vorige paragraaf), 1 persoon met manie met suïcidale
ideatie, 1 persoon met acute staat van angst, 1 persoon met slapeloosheid en
nachtmerries, 1 persoon met zware hoofdpijn, 4 personen met verhoogde
leverenzymen en 1 persoon met vertraging van geleiding in het hart.

Bij de in dit onderzoek gebruikte dosering(en) worden geen ernstige
bijwerkingen verwacht, echter, het optreden van bovengenoemde en andere
bijwerkingen kan niet worden uitgesloten. De bijwerkingen die men kan
verwachten staan reeds hierboven beschreven. Echter, u dient er rekening mee te
houden dat er risico*s zijn die op dit moment nog onbekend zijn. Mocht er
informatie beschikbaar komen uit op dit moment elders lopende onderzoeken, dan
zult u hiervan onmiddellijk op de hoogte worden gebracht. U kunt dan beslissen
of u door wilt gaan met uw deelname aan het onderzoek.

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie