Lokaal aangebrachte rapamycine als behandeling voor fibrofolliculomen in het Birt-Hogg-Dubé syndroom

Birt-Hogg-Dubé syndroom (BHD) is een autosomaal dominante aandoening,
gekarakteriseerd door het ontstaan van goedaardige, meestal in het gezicht
voorkomende haarfollikeltumoren fibrofolliculomen genoemd, het ontstaan van
multipele longcysten en (waarschijnlijk als gevolg hiervan) het risico op
spontane pneumothorax en ten slotte een verhoogd risico op nierkanker.
De fibrofolliculomen kunnen cosmetisch erg storend zijn en zijn dan ook meestal
de reden dat patiënten naar een arts gaan. Ze ontstaan meestal na 25-jarige
leeftijd en zijn progressief. Ze presenteren zich typisch rond de neus maar
kunnen verspreiden naar oren, nek en romp. Hoewel ze niet groter worden dan 3
tot 4 mm, kunnen ze in aantal toenemen tot wel honderden.
Momenteel is laseren de therapie van voorkeur om fibrofolliculomen te
behandelen. Daarnaast worden chirurgische interventies verricht zoals excisie
en shaven en ten slotte is recent beschreven dat elektrocoagulatie mooie
resultaten geeft. Nadelen van deze behandelingen zijn de kans op complicaties
(littekenvorming, hypo- en hyperpigmentatie), recidivering (bekend dat 2-3 jaar
na laseren de fibrofolliculomen terugkomen) en het feit dat deze behandelingen
de groei van nieuwe fibrofolliculomen niet remmen/voorkomen. Een lokaal
toepasbaar middel dat chronisch bruikbaar is en het aantal en de grootte van
fibrofolliculomen doet afnemen en de groei van nieuwe remt is wenselijk maar
niet beschikbaar. Nieuwe inzichten uit genetische en celbiologische studies
suggereren een mogelijke topische therapie.
BHD syndroom wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in het BHD gen dat codeert
voor het eiwit folliculine. De functie van dit eiwit is grotendeels onbekend.
We weten vanuit onderzoek in muismodellen maar ook bij mensen, dat in de
pathogenese van het BHD syndroom mTOR-deregulatie mogelijk een rol speelt.
mTOR, dat staat voor mammalian target of rapamycin, speelt een centrale rol in
de regulatie van celgroei en differentiatie. De gedachte bestaat dat BHD
syndroom tot een grotere groep genetische aandoeningen behoort waarvan bekend
is dat mTOR-deregulatie een rol speelt, zoals tubereuze sclerose (TSC). In TSC
ontwikkelen patiënten, net als bij BHD, haarfollikeltumoren in het gezicht,
angiofibromen genoemd. Deze tumoren lijken sterk op fibrofolliculomen en worden
steeds meer gezien als een variant hiervan. Zeer recente bevindingen wijzen
erop dat angiofibromen in TSC positief reageren op de mTOR inhibitor
rapamycine - ze verdwijnen na enkele maanden orale rapamycine. Deze wijze van
toediening heeft mogelijke bijwerkingen die niet aanvaardbaar zijn in de
context van BHD syndroom. Er zijn echter verschillende studies waaruit blijkt
dat lokale toepassing veilig is en een haalbare strategie zou kunnen zijn.
Rapamycin drank 1mg/ml is al eens off-label gebruikt voor een niet-verwante
mucosale en dermatologische aandoening en is veilig en effectief wanneer het
topisch wordt aangebracht. Vandaar is de hypothese ontstaan dat rapamycin drank
topicaal kan worden gebruikt voor de behandeling van BHD-geassocieerde
fibrofolliculomen.

Primair: Vaststellen of topicale rapamycine kan leiden tot reductie van het
aantal en de grootte van fibrofolliculomen en de groei van nieuwe kan remmen
bij BHD patienten.

Secundair: Veiligheid, gebruiksgemak en tevredenheid van patiënten evalueren.

Dubbelblind placebo gecontroleerde gerandomiseerde interventie trial. Overgang
naar een open labelled studie is mogelijk na 3 maanden.

Applicatie van rapamune 1 mg/ml vloeistof op vooraf bepaald gebied op een gezichtshelft 2 maal daags. De andere gezichtshelft zal op dezelfde manier worden behandeld met een placebo vloeistof.

Deelname vereist patiënten 2 maal daags rapamycine vloeistof aan te brengen op
een gezichthelft en een placebo vloeistof op de andere gezichtshelft gedurende
een 6 maanden. Dit kost de patiënt 5 minuten per dag. Ziekenhuisbezoeken kosten
30 minuten per keer en zullen 4 keer plaatsvinden.
Lokale irritatie als gevolg van de excipiëns van rapamycine, die alcohol bevat,
is mogelijk, maar dit kan gemakkelijk worden verholpen. Ook kan een allergische
reactie op een van de bestanddelen van rapamune onstaan. In dit geval zullen we
de behandeling bij die specifieke patiënt beëindigen.
Tijdens de studie wordt bij patiënten eenmaal een 3 mm huidbiopt verricht
indien dit nog niet gedaan is. Een biopsie wordt verricht onder plaatselijke
verdoving met 1% lidocaïne. Het verdoven gaat gepaard met een branderig en soms
pijnlijk gevoel ter plaatse dat echter binnen enige seconden is verdwenen. De
biopsie is vervolgens pijnloos. Het resulterend effect heeft een doorsnee van 3
tot 4 mm en zal met of zonder hechting genezen. De littekenvorming is meestal
minimaal.
Eerdere studies hebben aangetoond dat lokale toepassing van rapamycine veilig
is en niet leidt tot therapeutische bloedspiegels. Het voordeel voor de
patiënten is de mogelijke regressie van fibrofolliculomen. Voor BHD patiënten
in het algemeen zal het voordeel zijn een gemakkelijk toepasbare topicale
behandeling voor fibrofolliculomen.