Een fase 2b, dosis-respons studie naar het effect en de veiligheid van sifalimumab bij volwassenen met Systemische Lupus Erythematosus

Deelnemers moeten aan de volgende criteria voldoen:
1. Naar de mening van de onderzoeker voldoende kennis hebben van de Nederlandse taal (in woord en geschrift) om te begrijpen wat de informed consent procedure inhoudt en welke bepalingen in het kader van het protocol worden uitgevoerd.
2. Leeftijd 18-75 jaar bij screening.
3. Informed consent schriftelijk verkregen, voordat enige studie-gerelateerde handeling plaatsvindt.
4. Voldoet aan ten minste 4 van de 11 American College of Rheumatology classificatie criteria voor SLE, waarvan 1 moet zijn:
a) Significant positieve spiegels van antinuclear antibody test bij screening of
b) Verhoogde anti-dsDNA of Sm antilichamen bij screening.
5. Gewicht >= 40.0 kg bij screening.
6. Een diagnose van pediatrische of volwassen SLE met chronische ziekteactiviteit waarvoor voortdurende behandeling of observatie >= 24 weeks (>= 168 days) voor screening, noodzakelijk is.
7. Op dit moment behandeld met ten minste een van de volgende:
a) Een stabiele dosis oraal prednison (of equivalent) <= 20 mg/day vanaf ten minste 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent en tot Dag 1.
b) Een van de volgende medicijnen, gebruikt in een stabiele dosis gedurende minimaal 8 weken (56 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent en tot Dag 1: azathioprine, antimalaria middelen (zoals chloroquine, hydroxychloroquine, quinacrine), mycophenolaat mofetil/ mycophenol zuur, wekelijkse toedieningen van oraal of sc methotrexaat.
8. Voor Dag 1, bevestiging door de ExterneToekenning Groep van zowel:
(a) Bij screening een SLEDAI-2K score >= 6 punten of *Klinische* SLEDAI-2K score >= 6 punten.
(b) Ten minste 1 van de volgende 2: een BILAG-2004 Index niveau A ziekteactiviteit in >= 1 orgaan of een BILAG-2004 Index niveau B zieketeactiviteit in >= 2 organen.
9. De *Klinische* SLEDAI-2K score op Dag 1 moet >= zijn dan die tijdens screening.
10. De Physicians Global Assessment moet >= 1.0 zijn op een 0-3 schaal bij screening.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten 2 effectieve methoden van contraceptie gebruiken (van screening tot 90 dagen na de laatste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel) of een gesteriliseerde mannelijke partner hebben, 1 jaar postmenopausaal zijn of complete abstinentie betrachten.
12. Niet-gesteriliseerde mannen moeten 2 effectieve methoden van contraceptie gebruiken (van screening tot 180 dagen na de laatste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel) bij een vrouw in de vruchtbare leeftijd.
13. Vrouwen met een intacte cervix moeten een Pap uitstrijkje ondergaan hebben zonder aantoonbare maligniteit (bv. CIN III and AIS) de laatste 24 weken (168 dagen) voorafgaand aan Dag 1.
14. Bereid om af te zien van andere experimentele behandelingen voor SLE tijdens het onderzoek.
15. Voldoet aan de volgende tuberculosis (TB) criteria:
a) Geen geschiedenis van een latente of actieve TB tijdens de screening met uitzondering van latente TB binnen 3 jaar voorafgaand aan screening met gedocumenteerde afronding van een passende behandeling.
b) Geen tekenen of symptomen die verdacht zijn voor actieve TB tijdens anamnese of lichamelijk onderzoek.
c) Geen recent contact met een persoon met actieve TB OF als er zo'n contact plaats heeft gevonden, controle door een in TB gespecialiseerde arts om aanvullend onderzocht te worden voorafgaand aan de randomisatie en, wanneer noodzakelijk geacht, afdoende behandeld te worden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
d) Negatieve diagnostische TB test binnen de laatste 28 dagen voor randomisatie (een negatieve QuantiFERON-TB Gold voor TB bij screening) OF een positieve diagnostische TB uitslag(positieve QuantiFERON-TB Gold voor TB tijdens screening) waarbij actieve TB uitgesloten is en waarbij een passende behandeling voor latente TB voor de eerste toediening van het onderzoeksmiddel is gestart OF een bevestigde onbepaalbare QuantiFERON-TB Gold bloed assay voor TB verkregen tijdens de screening periode met verdere TB QuantiFERON-TB
Gold testing op Dag 57, Dag 169, and Dag 253.
e) Een rontgenfoto zonder aanwijzigingen van een huidige infectie (bv TB) of oude actieve TB, maligniteit of klinisch significante afwijkingen (tenzij als gevolg van SLE) die gemaakt is tijdens de screening of in de 90 dagen voor het tekenen van het informed consent.
16. Adequate perifere veneuze toegang.
17. Mogelijkheid om aan alle voorwaarden voor randomisatie te voldoen binnen 28 dagen vanaf het tekenen van het informed consent.

1. Enige aandoening die, in de ogen van de onderzoeker, kan interfereren met de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel of de interpretatie van de veiligheids- of effecitiviteitsgegegevens van de proefpersoon of de studie kan bemoeilijken.
2. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel in de laatste 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan Dag 1 of binnen 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgneesmiddel in dat onderzoek, welke periode langer is.
3. Medewerkers van het onderzoekscentrum of andere personen, betrokken bij de uitvoering van de studie of hun naaste famillieleden.
4. Gebruiker van enig van het volgende:
a) Een nieuwe prednison (of analoog) behandeling of een verandering in huidige orale prednison dosering tussen 2 weken (14 dagen) voor het tekenen van het informed consent en Dag 1.
b) Een nieuwe behandeling of een verandering in de huidige dosering van een van de volgende in de 8 weken (56 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent en Dag 1: azathioprine; een antimalaria middel (b.v. chloroquine, hydroxychloroquine, quinacrine); mycophenolaat mofetil/mycophenol zuur; oraal methotrexate;s.c.methotrexaat.
5. Gebruik van een van de volgende:
a) Azathioprine > 150 mg/dag.
b) Mycophenolaat mofetil/mycophenol zuur > 3.0 gram/dag.
c) Oraal or s.c. methotrexaat > 20 mg/week.
d) Een verandering in de toedieningsroute van oraal of s.c. methotrexaat binnen de 8 weken (56 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent.
6. Gebruik van meer dan 1 dosis sifalimumab voorafgaand aan de screening.
7. Gebruik van een biologisch middel binnen 5 halfwaardetijden of tot het verlies van farmacodynamisch of klinisch effect, de langste van deze twee, voorafgaand aanhet tekenen van het informed consent.
8. Bekend met een allergie voor een bestanddeel van het ondezoeksgeneesmiddel of bekend met anafylactische reactie op een humaan gamma globuline behandeling.
9. Behandeling met meer dan een NSAID in een anti-inflammatoire dosering binnen 2 weken (14 dagen) voor Dag 1; of behandeld met een variable dosering van een NSAID binnen 2 weken (14 dagen) voor Dag 1.
10. Behandeld met een van de volgende:
a) Intra-articulaire, intramusculaire of intraveneuse glucocorticoiden binnen 6 weken (42 dagen) voor Dag 1.
b) Vaccin met enig levend of verzwakt agens binnen 4 weken (28 dagen) voor het tekenen van het informed consent (gedode vaccins zijn acceptabel).
c) Orale anti-infectiva (inclusief antivirale middelen) voor een actieve infectie binnen 2 weken (14 dagen) voor Dag 1.
d) Bacillus Calmette Guérin vaccinatie (BCG) binnen 1 jaar voorafgaand aan het tekenen van het informed consent.
e) Verboden medicatie zoals beschreven in Appendix 3 van het protocol.
11. Behandeling met een van de volgende immunosuppressiva:
a) Etanercept <= 4 weken (<=28 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent.
b) Adalimumab, infliximab, of golimumab <= 12 weken (<=84 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent.
c) Rituximab of belimumab < 24 weken (<=168 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent.
12. Een variatie in hormoon suppletie therapie binnen 8 weken (56 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent.
13. Actieve, ernstige of instabiele neuropsychiatrische SLE die de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan de studie of het moeilijk maakt dat de proefpersoon het Informed informed consent volledig begrijpt, zoals: aseptische meningitis; cerebrale vasculitis; myelopathie; demyelinatie syndromen; acute verwardheid; verlaagd bewustzijnsniveau; psychose; acute beroerte; craniale neuropathie; status epilepticus; cerebellaire ataxie; mononeuritis multiplex.
14. Binnen 8 weken (56 dagen) voor de sreening, actieve ernstige SLE-veroorzaakte nierziekte of instabiele nierzieke (zoals klinisch relevante toename in creatinine of actieve urine sediment) die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan de studie.
15. Een diagnose binnen 1 jaar voorafgaand aan het tekenen van het informed consent van een bindweefselziekte of een geschiedenis van een overlap syndroom van SLE met rheumatoide arthritis, erosieve arthritis, of scleroderma.
16. Een geschiedenis van of huidige inflammatoire gewrichtsziektet of huidziekte anders dan SLE die naar de mening van de onderzoeker kan interfereren met de inflammatoire arthritis of huid bepalingen en verstorend kan werken op het bepalen van de ziekteactiviteit.
17. Geschiedenis van astma die een behandeling met oraal of parenterale corticosteroiden nodig maakt gedurende meer dan een totaal van 2 weken (14 dagen) binnen de laatste 24 weken (168 dagen) voorafgaand aan de randomisatie.
18. Bekend met een geschiedenis van primaire immunodeficientie of een onderliggende conditie zoals humane immunodeficientie virus (HIV) infectie of splenectomie die de proefpersoon extra vatbaar maken voor een infectie.
19. Een bevestigde positieve test op het Hepatitis B oppervlakte antigeen (HBsAg) serologie voor:
a) Hepatitis B surface antigen (HBsAg).
b) Isolated Hepatitis B core (HBc) met HBV DNA geconstateerd door reflex testing door het centrale laboratorium tijdens screening of op elk moment gedurende de studie.
20. Een bevestigde positieve test op Hepatitis C serologie door het centrale laboratorium.
21. Enige ernstige infectie met herpes op het moment van randomisatie, zoals uitgebreide herpes, herpes encephalitis, of ophthalmic herpes.
22. Enige herpes zoster infectie die niet helemaal genezen is binnen 12 weken (84 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent.
23. Enige van het volgende binnen 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent:
a) Klinisch relevante infectie, zoals huidige of chronische infectie (b.v. osteomyelitis, bronchiectasieen), doch nagelinfecties toegestaan.
b) Enige infectie die ziekenhuisopname noodzakelijk maakt of behandeling met i.v. anti-infectiva.
24. Vrouwelijke proefpersonen die zogen, zwanger zijn of de intentie hebben om zwanger te geraken tussen het moment van screenen en 180 dagen na de laatste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. Bekend met misbruik van alcohol of drugs het laatste jaar voor randomisatie.
26. Een geschiedenis van kanker, met uitzondering van basaal cel carcinoma en cervix kanker, succesvol behandeld met curatieve therapie het laatste jaar voor randomisatie.
27.Grote chirurgie binnen 8 weken (56 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent of electieve grote chirurgie gepland gedurende de loop van de studie.
28. Spontane of geinduceerde abortus, doodgeboorte of bevalling of zwangerschap in de 4 weken (<= 28 dagen) voorafgaand aan het tekenen van het informed consent.
29. Bij screening (binnen 4 weken [28 dagen] voorafgaand aan Dag 1), een van het volgende:
a) AST > 2.0 × bovenste limiet van de normaal waarde (ULN), tenzij het in de ogen van de onderzoeker veroorzaakt is door myositis (met een verhoogd CPK) dat met SLE in verband wordt gebracht.
b) ALT > 2.0 × bovenste limiet van normaal (ULN), tenzij het in de ogen van de onderzoeker veroorzaakt is door myositis (met een verhoogd CPK) en wordt in verband gebracht met SLE.
c) Totaal bilirubin > ULN (tenzij veroorzaakt door Gilbert*s syndroom).
d) Serum creatinine > 2.0 mg/dL.
e) Urine protein/creatinine ratio > 2.0.
f) Neutrofiel telling < 1000/µL (is < 1.0 × 10E9/L).
g) Bloedplaatjestelling < 25,000/µL (is < 25 × 10E9/L).
h) Hemoglobine (Hgb) < 8 g/dL (is < 80 g/L).
i) Hemoglobine A1c (HbA1c) > 8% bij screening (alleen voor proefpersoon met diabetes).