Een Gerandomiseerd, Dubbelblind, Placebo gecontroleerd Fase 1 Onderzoek met Opeenvolgende Oplopende Enkelvoudige Doseringen om de Veiligheid, Farmacokinetiek, Farmacodynamiek en het Effect van Voedsel op de Farmacokinetiek van CAL-120 te Onderzoeken in Gezonde Mannelijke Vrijwilligers

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, CAL-120 is een nieuw middel dat
mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van kankergezwellen. Een
kankergezwel is een abnormale groei van cellen, waarvan kanker in de longen,
borst, dikke darm, maag en prostaat het meest voorkomen. Het grote aantal doden
als gevolg van kanker en de lage overlevingskans voor veel vormen van kanker
benadrukt het belang voor nieuwe therapieën. Het enzym (eiwit) PI3K speelt een
grote rol bij de groei en overleving van cellen. Dit enzym (PI3K) kan geremd
worden door CAL-120, waardoor het kankergezwel wordt afgeremd. Eerdere
onderzoeken in dieren met kankergezwellen hebben remming van het kankergezwel
laten zien. Dit maakt CAL-120 tot een potentieel nieuw middel voor de
behandeling van kankergezwellen.
Dit is de eerste keer dat de onderzoeksmedicatie aan de mens wordt toegediend.
Vergelijkbare middelen met het zelfde werkingsmechanisme zijn wel al vaker aan
de mens toegediend.

Bij deelname aan Deel 3 van de studie, dan wordt ook ketoconazol toegediend.
Ketoconazol is een geregistreerd schimmelwerend middel dat gebruikt wordt om
schimmelinfecties op de huid te behandelen en te voorkomen.

Primair:
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkelvoudige toediening van het
onderzoeksmiddel te onderzoeken in gezonde mannelijke vrijwilligers
Om de farmacokinetische parameters te onderzoeken na toediening van
enkelvoudige doseringen van het onderzoeksmiddel in gezonde mannelijke
vrijwilligers
Om de farmacokinetische parameters op het van effect van enzyminhibitie
(CYP3A4) te evalueren van een drug-drug interactie met het onderzoeksmiddel in
gezonde mannelijke vrijwilligers.

Secundair:
Om de farmacodynamische effecten op plaatjesaggregatie en activering van
basofielen te onderzoeken, alsmede het effect van voedsel.

Design:
Deel 1 (enkelvoudige oplopende doseringen)
- Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd onderzoek, met
opeenvolgende enkelvoudige doseringen in 7 groepen van 8 gezonde mannelijke
vrijwilligers die ieder een enkelvoudige orale dosering van het
onderzoeksmiddel toegediend krijgen in de vorm van een capsule (per groep
krijgen 6 vrijwilligers het onderzoeksmiddel en 2 vrijwilligers placebo).

Deel 2 (voedsel effects)
- Een gerandomiseerd, open-label, voedsel-effect onderzoek in 1 groep van 12
gezonde mannelijke vrijwillligers die ieder op twee momenten een enkelvoudige
dosering van het onderzoeksmiddel in de vorm van een capsule krijgen
toegediend, eenmaal na een periode vasten en eenmaal na een maaltijd.

Deel 3 (drug-drug interactie)
- Een gerandomiseerd, open-label, drug-drug interactie in 1 groep van 12
gezonde mannelijke vrijwilligers die reeds deelgenomen hebben aan Deel 1 of
Deel 2, die ieder een enkelvoudige orale dosering van ketoconazol 400 mg (in de
vorm van een tablet) krijgen toegediend voor 5 dagen, eenmaal daags, na een
periode van vasten.
- Op dag 5 zal iedere vrijwilliger binnen 30 minuten na toediening van
ketoconazol een enkelvoudige orale dosering van het onderzoeksmiddel toegediend
krijgen in de vorm van een capsule.

Procedures en handelingen:
Keuring:
Klinisch laboratorium, vitale functies, lichamelijk onderzoek, ECG; bij
voorkeuring: medische geschiedenis, lengte, gewicht, test op verslavende
middelen, HBsAg, anti HCV, anti-HIV 1/2; nakeuring bij vertrek uit de kliniek
op Dag 4 (Deel 1) of op Dag 8 (Deel 2 en Deel 3); test op verslavende middelen,
vitale functies, hematologie en klinische chemie worden herhaald bij
binnenkomst in de kliniek

Deel 1
- Observatieperiode: 1 periode in de kliniek van -17 h tot 72 h na toediening
van de onderzoeksmedicatie op Dag 1.

- Bloedmonsters:
voor farmacokinetiek van het onderzoeksmiddel in plasma: pre-dose en 15, 30
min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 en 72 h post-dose
op Dag 1
voor farmacodynamiek van het onderzoeksmiddel in bloed: pre-dose en , 2,4, 8,
24, 48, en 72 h post-dose op Dag 1
voor genotypering: pre-dose op Dag 1

-urine verzameling
farmacokinetiek van het onderzoeksmiddel en creatinine: pre-dose, en
intervallen van 0-4, 4-8, 8-12 en 12-24 post dose op Dag 1.

- Veiligheidsmaatregelen:
bijwerkingen: gedurende het onderzoek; vitale functies: pre-dose en 1, 2, 3, 4,
6, 8,12, 24, 48, en 72h post-dose op Dag 1; ECG: predose, 1, 2, 3, 4, 6 8, 12,
24, en 72h post-dose op Dag 1; telemetrie: van 30 min pre-dose tot 6h post-dose
op Dag 1. klinisch lab (inclusief coagulation) 24h post dose op Dag 1 ; ECG:
predose, 1, 2, 3, 4, 6 8, 12, 24, en 72h post-dose op Dag 1; telemetrie: van 30
min pre-dose tot 6h post-dose op Dag 1. clinical lab (inclusief coagulation)
24h post dose op Dag 1

Deel 2
- Observatieperiode
1 periode in de kliniek van -17 h voor toediening van het onderzoeksmiddel op
Dag 1 tot 72 h na toediening van het onderzoeksmiddel op Dag 5

- Bloedmonsters
voor farmacokinetiek van het onderzoeksmiddel in plasma: pre-dose en 15, 30
min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 en 72 h post-dose op Dag 1 en 5
voor farmacodynamiek van het onderzoeksmiddel in bloed: pre-dose en , 2,4, 8,
24, 48, en 72 h post-dose op Dag 1 en 5
voor genotypering: pre-dose op Dag 1

-urine verzameling
farmacokinetiek van het onderzoeksmiddel en creatinine: pre-dose, en
intervallen van 0-4, 4-8, 8-12 en 12-24 post dose op Dag 1.

- Veiligheidsmaatregelen
bijwerkingen: gedurende het onderzoek; vitale functies: eenmaal op Dag 1-8;
ECG: eenmaal op Dag 1 en 8;
klinisch lab (inclusief coagulation) 24, 72h post dose op Dag 1 en 5

Deel 3
- Observatieperiode
1 periode in de kliniek van -17 h voor toediening van het onderzoeksmiddel op
Dag 1 tot 72 h na toediening van het onderzoeksmiddel op Dag 5

- Bloedmonsters
voor farmacokinetiek van het onderzoeksmiddel in plasma: pre-dose en 15, 30
min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 en 72 h post-dose op Dag 5
voor farmacodynamiek van het onderzoeksmiddel in bloed: pre-dose en , 2,4, 8,
24, 48, en 72 h post-dose op Dag 5

-urine verzameling
farmacokinetiek van het onderzoeksmiddel en creatinine: pre-dose, en
intervallen van 0-4, 4-8, 8-12 en 12-24 post dose op Dag 5

- Veiligheidsmaatregelen
bijwerkingen: gedurende het onderzoek; vitale functies: eenmaal op Dag 1-8;
ECG: eenmaal op Dag 5 en 8;
klinisch lab (inclusief coagulation) 24, 72h post dose op Dag 5


Bioanalyse:
analyse van plasma en urine onderzoeksmiddel monsters met behulp van een
gevalideerde methode door PRA
FACS analyse in bloed - stimulatie van basofielen buiten het lichaam met behulp
van een gevalideerde methode door PRA
FACS analyse in bloed - stimulatie van plaatjes aggregatie buiten het lichaam
met behulp van een gevalideerde methode door PRA

Actieve substantie: CAL-120 Activiteit: PI3-kinase inhibitor Doseringsvorm: capsule Actieve substantie: Ketoconazole Activiteit: CYP3A4 inhibitor Doseringsvorm: tablet

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.