Gerandomiseerd fase III onderzoek van haploidentieke HCT met of zonder ondersteunende strategie van HSV-Tk donorlymfocyten in patiënten met acute leukemie met hoog risico.

Veel patiënten met acute leukemie met hoog risico die mogelijk te genezen zijn
met een transplantatie van hematopoïetische stamcellen komen meestal niet in
aanmerking voor een dergelijke behandeling, omdat een Humaan Leukocyten Antigen
(HLA) identieke familiaire donor ontbreekt. De enige curatieve optie voor deze
patiënten is een transplantatie van cellen verkregen door een haplo-identieke
donor (haplo-identieke hematopoïetische cel transplantatie, oftewel
haplo-identieke HCT).
T-lymfocyten depletie uit het transplantaat wordt meestal toegepast om het
risico op Graft vesus Host reactie (GvH) te voorkomen. Ondanks dat dit een
succesvolle strategie is leidt het tot een verhoogd risico op een vertraagd
immuun herstel, wat weer leidt tot een terugval en post transplantatie
infecties.
Recent uitgevoerde klinische studies bevestigen dat immuun herstel bij
haplo-identieke HCT verbeterd kan worden door via infuus, toevoegen van een
dosis gemanipuleerde T lymfocyten. Deze donorlymfocyten worden gemanipuleerd
door de transductie van het HSV-TK-zelfmoordgen, zodat ze gevoelig worden
gemaakt voor een antiviraal geneesmiddel, ganciclovir, en daardoor gemakkelijk
vernietigd worden in het geval van een Graft versus Host reactie.

Primaire doelstelling:
Het vergelijken van ziektevrije overleving tussen haplo-identieke HCT gevolgd
door een ondersteunende strategie met HSV-Tk donor lymfocyten en standaard
haplo-identieke HCT bij patiënten met acute leukemie met hoog risico.

Secundaire doelstellingen:
- Het vergelijken van het totale overlevingscijfer in beide behandelgroepen
- Het vergelijken van de cumulatieve incidentie van mortaliteit zonder
ziekteterugval in beide behandelgroepen
- Het vergelijken van de tijd tot immuun herstel in beide behandelgroepen
- Het vergelijken van de engraftment rate in beide behandelgroepen
- Het vergelijken van de cumulatieve incidentie van graad II-IV acute Graft
versus Host reactie in beide behandelgroepen
- Het vergelijken van de cumulatieve incidentie van uitgebreide chronische
Graft versus Host reactie in beide
behandelgroepen
- Het vergelijken van de cumulatieve incidentie van relapse (terugval) in beide
behandelgroepen
- Het vergelijken van de incidentie en duur van infectieuze episodes en
infectie ziekten mortaliteit in beide behandelgroepen
- Het evalueren van acute- en lange termijn toxiciteit gerelateerd aan de
toediening van HSV-Tk in beide behandelgroepen
- Het beoordelen van de kwaliteit van leven (QoL) en het gebruik van medische
zorg in beide behandelgroepen

Deze studie betreft een open label, gerandomiseerd, fase III onderzoek waarin
een vergelijking wordt gemaakt tussen een ondersteunende strategie van HSV-Tk
donor lymfocyten versus standaard therapie voor patiënten met acute leukemie
met hoog risico die haplo-identieke HCT hebben ondergaan.

ARM A (experimentele groep): Haplo-identieke HCT transplantatie van CD34+ stamcellen plus een vaste dosis T-lymfocyten (1 x 10^4 Kg), gevolgd door: Een infusie van 1 x 107 HSV-Tk genetisch gemodificeerde CD3+ stamcellen/Kg tussen dag +21 en dag +49 na haplo-identieke HCT in de afwezigheid van spontane immune reconstitutie. (Immune reconstitutie moet gedocumenteerd worden door middel van/ gedefinieerd worden als twee opeenvolgende bevindingen van circulerende CD3+ stamcellen >= 100/µl) en/of de ontwikkeling van Graft versus Host reactie. In de afwezigheid van immuun reconstitutie en Graft versus Host reactie zullen verdere infusies worden toegediend volgens de volgende dosis en tijdslijnen: -30 dagen na de eerste infusie: In de afwezigheid van Graft versus Host reactie en immuun reconstitutie worden genetisch gemodificeerde lymfocyten toegediend in een dosis van 1x 10> cellen/ Kg -30 dagen na de tweede infusie: In de afwezigheid van Graft versus Host reactie en immuun reconstitutie worden genetisch gemodificeerde lymfocyten toegediend in een dosis van 1x 10> cellen/ Kg -30 dagen na de derde infusie: In de afwezigheid van Graft versus Host reactie en immuun reconstitutie worden genetisch gemodificeerde lymfocyten toegediend in een dosis van 1x 10> cellen/ Kg ARM B (controle groep): Haplo-identieke HCT met een infusie CD34+ stamcellen plus een vaste dosis T-lymfocyten (1 x 10^ 4/Kg).

Deelname aan dit onderzoek kan risico geven op het ontwikkelen van acute en/of
chronische Graft versus Host reactie. In een recent uitgevoerd onderzoek met
HSV-Tk donor lymfocyten Graft versus Host reactie kwam voor in ongeveer 30% van
de behandelde patiënten. In alle gevallen kon de ziekte door middel van een
behandeling met ganciclovir worden opgelost/ succesvol worden behandeld. 13%
van de patiënten ontwikkelden koorts, die met de juiste medicatie snel kon
worden verholpen.

Door het gebruik van gentherapie producten wordt de patiënt behalve aan de
genetische manipulatie zelf, ook blootgesteld aan het risico op de ontwikkeling
van cel afwijkingen anders dan de genetische manipulatie.
De veiligheid van lymfocyten die gemodificeerd zijn met het HSV-Tk gen is
gedocumenteerd in zowel een recente studie (de TK007 studie) als wereldwijd in
meer dan 100 patiënten die sinds de jaren 1990 met deze therapie behandeld
zijn.
Ganciclovir en valganciclovir zijn middelen die zonodig worden toegediend om de
getransduceerde lymfocyten uit te schakelen. Het zijn geneesmiddelen die al
vele jaren worden gebruikt ter bestrijding van virale infecties. Zowel
ganciclovir als vanganciclovir kunnen teratogeen zijn. Daarom moet er bij
vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd tijdens screening een negatieve
zwangerschapstest kunnen worden aangetoond en moet er tot 3 maanden na de
laatste infusie effectieve anticonceptie gebruikt worden.
Gebruik van ganciclovir en valganciclovir wordt vaak in verband gebracht met
het ontwikkelen van ernstige granulocytopenie en trombocytopenie. Minder vaak
wordt het geassocieerd met ernstige allergische huidontstekingen, allergische
reacties, anemie, koorts, veranderingen in lever enzymen, verminderde eetlust,
mentale en stemmingswisselingen, misselijkheid, flebitis, erytheem
(roodverkleuring van de huid), buikpijn en braken.