Een hoofdonderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van ADRC*s Die Via de intrAcoronaire weg worden toegediend bij de behaNdeling van patiënten met een aCuut myocardinfarct mEt verhoogd ST-segment * Het ADVANCE-onderzoek

Er is aangetoond dat het gebruik van volwassen stamcellen uit verschillende
bronnen de hartfunctie verbeteren in acute en chronische hartaandoening. Een
aantal pilot studies met behulp van intramyocardiale injectie van beenmerg
mononucleaire cellen hebben veelbelovende resultaten laten zien bij patiënten
met chronische ziekte van het myocard, als een adjuvans bij chirurgie bypass,
bij patiënten met ischemische hartfalen, en bij patiënten na een acuut myocard
infarct. Bovendien hebben veel gerandomiseerde studies een significant voordeel
aangetoond van de behandeling met beenmerg mononucleaire cellen in acuut
myocard infarct (AMI).

Veel onderzoeken lieten kleine (<5%) verbetering van de linker ventrikel
ejectiefractie (LVEF) secundair aan verbeteringen in linker ventrikel dimensies
zien. Maar meer recente studies hebben aangetoond dat een afname in grootte van
het infarct in de linker ventrikel een belangrijke rol speelt in ziekte-en
sterfte van AMI patients. Hoewel de mechanismen van de vermindering in
infarctgrootte onvolledig blijft opgehelderd, wordt verondersteld dat een
aantal mechanismen bij dit opmerkelijke proces betrokken zijn zoals:
anti-apoptose, paracriene effecten, neo-angiogenese en misschien
differentiatie.

Veel bronnen voor volwassen stamcellen zijn ontdekt met inbegrip van beenmerg,
de skeletspieren, bloed en vetweefsel. Autologe vet-afgeleide regeneratieve
cellen (ADRCs) zijn verkregen uit subcutaan vetweefsel; weefsel door verwerking
lipoaspirate. Bij de bereiding van de therapeutische doses van ADRCs is geen
celcultuur betrokken en kan worden bereikt in minder dan twee uur vanaf het
tijdstip van donorweefsel acquisitie. Dit resulteert in een behandeling
hetzelfde moment als de bereiding van de cellen, zodat er geen extra visite
nodig is. Als ADRCs worden bereid met de methoden van Cytori voor winning,
wassen en concentratie, bevat de resulterende celsuspensie ten minste twee
verschillende celtypen die bekend zijn van belang voor de genezing en
regeneratie van de weefsels, maar de suspensie is vij van van eventuele
vetcellen (adipocyten). Deze cellen bevatten onder andere ook stamcellen uit
vetweefsel en endotheliale precursorcellen. ADRCs zijn multipotente cellen die
in staat zijn te differentieren in meerdere cellijnen in vitro, zoals
adipocyten, osteoblasten, chondrocyten, myocyten, hepatocyten, en neuronen in
vitro, afhankelijk van de passende specifieke voorwaarden en stimulerende
factoren. Het differentiatie potentieel is vergelijkbaar met beenmerg afgeleide
stamcellen van volwassenen en de gebruikelijke overvloed aan vetweefsel bij
menselijke patiënten en de hogere frequentie van volwassen stamcellen per
massa-eenheid laat snelle isolatie van een efficiënt aantal cellen toe zonder
een celkweek voor vermeerdering.

Hoewel de meerderheid van de studies heeft aangetoond dat er een verbetering is
in de hartfunctie op korte termijn, suggereert de lange termijn follow up dat
voor sommige patienten het voordeel van voorbijgaande aard is. Een studie
toonde aan dat de therapie met beenmergstamcellen bij patienten met hypertensie
of minder ernstige hartaanvallen eerder het verlies in diastolische functie
vertraagde dan voorkwam, zodanig dat vijf jaar na de behandeling een
substantieel deel (hoewel niet alle) van het verschil tussen behandelende en
controle groep is verdwenen. Aan de andere kant werd in dezelfde studie
opgemerkt dat het effect van de behandeling nog bestaat na vijf jaar in de
patienten met grotere transmurale infarcten. Andere studies suggereren een
vergelijkbare vergroot voordeel in patienten met meer ernstige schade. Dit is
consistent met de design van de huidige studie (ADVANCE) waarbij de inclusie
beperkt is tot alleen die patienten met een meer ernstig, transmuraal infarct.

In een klinische haalbaarheids studie (APOLLO), werden ADRCs in een dosis van
20 x 106 toegediend in de kransslagaders van het AMI-patiënten. Dit resulteerde
niet in veiligheids gerelateerde bijwerkingen gebeurtenissen gerelateerd aan
het infuus Het resulteerde in klinisch relevante vermindering (3,5 voudige
verbetering) in perfusie defect gemeten met Stestimibi SPECT, 62% relatieve
afname in procenten van de grootte in het linker ventriculaire infarct (LVI%)
genormaliseerd voor ventriculaire grootte als gemeten door Gd contrast MRI en
klinisch relevante verbetering in ejectiefractie gemeten door SPECT-en
3D-echocardiografie bij patiënten behandeld met ADRCs vergeleken met de placebo
groep. Bij patiënten die geen verstoringen in hun bloedstollings mechanisme,
was de liposuctie en het toedienen van ADRCs in de populatie met STEMI veilig.
Er waren geen negatieve veranderingen in TIMI flow, CFR, Pro BNP, ventriculaire
aritmieën of andere veiligheidskwesties gezien tijdens de zes maanden follow-up
periode. Vanwege deze gunstige pre-klinische en klinische resultaten, is een
vervolg op het klinisch onderzoek op zoek naar gegevens over de werkzaamheid
bij de behandeling van acuut hartinfarct met ADRCs gerechtvaardigd. Verdere
details van deze studies kan worden gevonden in de Investigator Brochure, die
uitgebreide informatie bevat over het onderzochte product.

Veiligheid en werkzaamheid van ADRC*s die via de intracoronaire weg worden
toegediend bij de behandeling van patiënten met acuut myocardinfarct met
verhoogd ST-segment (STEMI)

* Prospectief
* Gerandomiseerd, uit 3 groepen bestaand
* Placebo-gecontroleerd
* Dubbelblind
* Monstergrootte: ca. 360 patiënten
* Patiënttoewijzingsverhouding: 2:2:1
* Centra: max. vijfendertig actieve (35) internationale klinische instellingen
* Eén geplande tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd na afloop van het 6
maanden durende vervolgonderzoek zodra ca. 105 te evalueren (42,42,21 in de
groepen lage dosis, hoge dosis resp. placebo) patiëntgegevens beschikbaar zijn.
* De Sponsor kan besluiten om de tussentijdse analyse niet uit te voeren.

Na screening zullen de patienten een liposuctie ondergaan om ADRCs te verkrijgen. De cellen zullen geinjecteerd worden in de target coronair vaten nadat een selectieve coronair angiogram is gemaakt. Dit wordt herhaald na de cel injectie.

De veiligheid van liposuctie en intracoronaire injectie van ADRCs in patienten
met AMI is gedemonstreerd door Cutori in de APOLLO en PRECISE studie. In APOLLO
traden geen adverse events op gerelateerd aan de intracoronaire injectie van
ADRCs met negatieve gevolgen voor de TIMI flow of CFR; adverse events na
liposuctie traden op in twee patienten, die beide pharmacologisch geinduceerde
afwijkingen hadden in de stollingscascade door glycoproteine remmers en
anti-coagulantia. Nadat het protocol was geamnedeerd om glycoproteine remmers
te exluderen en het controleren van heparine gebruik, traden er geen
significante bloedingen meer op. Liposuctie behelst het subcutaan injecteren
van Lactaat Ringer's oplossing dat een lokaal anaestheticum en epinephrine
bevat (tumescent solution). In de APOLLO en PRECISE studie, significante
systemische hemodynamische effecten van deze twee agentia werden niet
waargenomen.
Hoewel niet waargenomen in de APOLLO, intracoronaire injectie van cellen kan
resulteren in een acute vermindering van de bloedtoevoer, zich manifesterend in
een afname van CFR en TIMI, door een microcapillaire blokkade van het
vasculaire bed. Daarom worden CRF gemeten en TIMI flow bekeken gedurende en na
de transplantatieprocedure.
Andere gelijkende cellen, waarbij ook cellen verkregen uit beenmerg, zijn
succesvol toegediend via deze route met gelijkende risico's en complicaties asl
andere coronaire interventies.
Studie patienten zullen geinformeerd worden over de risico's en voordelen via
het informed consent proces. Veiligheid van de transplantatie procedure zal
continue gemonitord worden door de Co-PIs en onderzoekers, en zullen deel uit
maken van iedere DMC (data monitoring committee) review. Iedere mogelijke
bijwerking van deze procedure zal door de CEC bekeken worden.