Een fase II-onderzoek naar SAR245409 bij patiënten met recidief of refractair mantelcellymfoom, folliculair lymfoom of chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytair lymfoom

Ondanks verbetering in behandelmogelijkheden blijft de prognose van patiënten
met recidief of refractair MCL, FL of CLL/SLL slecht.
Onderzoek heeft aangetoond dat remming van de PI3K/mTOR/Akt pathway een
positief effect heeft op deze ziekten (zie sectie 4.1.3 van het protocol)
SAR245409 is een nieuwe duale PI3K/mTOR remmer, die goed werd verdragen door
tenminste 10 patiënten met non-hodgkin lymfoom in fase I onderzoek.
In dit onderzoek wordt de volgende dosering onderzocht: tweemaal daags 50 mg
Dit is de maximaal verdraagbare dosering, voorgekomen uit een fase I onderzoek
waaraan patiënten met solide tumoren deelnamen. Een cohort van lymfoom
patiënten neemt momenteel deel aan een fase 1 onderzoek, waarbij de dosering
tweemaal daags 50 mg wordt onderzocht. Tot dusver nemen aan dit onderzoek 10
patiënten deel en treden geen dosis-limiterende toxiciteiten op.

Primair:
Evalueren van effectiviteit van SAR245409 door het bekijken van de "Objective
Response Rate" in patiënten met 1 van de volgende recidief of refractair
lymfoom/leukemie subtypes: mantelcel lymfoom, folliculair lymfoom, chronische
lymfatische leukemie of kleine lymfocytair lymfoom

Secondair:
Onderzoeken van de duur van response, progressie-vrije overleving, percentage
patiënten met progressie-vrije overleving na 6 maanden
Evalueren van veiligheid en verdraagbaarheid van SAR245409
Verder karakteriseren van farmacokinetiek van SAR245409

Exploratoir;
Onderzoeken van farmacodynamische effecten van SAR245409
Definitëren van voorspellende markers van response of resistentie van
SAR245409, gebaseerd op moleculaire profilering van het tumorweefsel

Multicenter, multinationaal, niet gerandomiseerd, open-label, tweestaps, fase
II klinisch onderzoek met SAR245409 (tweemaal daags 50 mg, gedurende 28 dagen
per cylcus) in patiënten met resistent of teruggekeerd MCL, FL of CLL/SLL,
waarbij tenminste 2 eerdere behandelingen geen/onvoldoende resultaat hebben
opgeleverd.
Patiënten worden onderverdeeld in 3 groepen:
Groep 1: R/R MCL
Groep 2: R/R Fl (stadium 1,2 of 3a)
Groep 3: R/R CLL of SLL
Simons minimax tweestaps opzet wordt gebruikt om de potentieële effectiviteit
van SAR245409 vast te stellen en het onderzoek in één of meerdere van
bovengenoemde groepen voort te zetten
De response wordt door de onderzoekers vastgesteld m.b.v. de IWL en IWCLL
criteria

Telefonische consulten op diverse tijdspunten tussen 2 ziekenhuisbezoeken. Onderzoek t.b.v. veiligheid (AE, vitale functies, ECG, oogonderzoek, laboratoriumonderzoek, comedicatie) wordt uitgevoerd voorafgaand aan de eerste inname van SAR245409 en verder zoals vastgelegd in het visiteschema. Tumoronderzoek vindt plaats aan het eind van cyclus 2 en hierna elke 3 cycli voor een periode van 2 jaar, totdat progressie optreedt of de patiënt niet langer wil deelnemen. Patiënt die na 2 jaar nog deelnemen, ondergaan tenminste elke 6 cycli een tumoronderzoek De plasmaconcentratie van SAR245409 wordt geanalyseerd op diverse tijdspunten en in geval van een gerelateerde SAE Bloed-, haar- en tumorweefselmonster worden afgenomen voor een aantal PD biomarkers volgens een vasttaand schema (zie sectie 1.2 en 9.4 van het protocol) Indien mogelijk worden deze monsters tegelijk afgenomen met de monsters t.b.v. PK analyse. Optioneel kunnen biopsies van tumoren worden genomen, van patiënten die hiervoor toestemming hebben gegeven, op de tijdspunten zoals vermeld in sectie 1.2 van het onderzoeksprotocol. Dit gebeurt maximaal 3 keer, inclusief baseline. In deze monsters worden biomarkers geanalyseerd, gerelateerd tot het actiemechanisme van SAR245409. Bijbehorende bloed- en haarmonster zijn vereist indien optionele biopsies worden uitgevoerd. Optioneel wordt een bloedmonster afgenomen, voorafgaand aan de eerste inname van SAR245409, van patiënten die hiervoor toestemming hebben gegeven. Dit PG monster wordt getest op varianten van het enzym DME en/of transporteiwitten. Voor CLL patiënten worden daarnaast wangslijmvliesmonsters genomen voor PG analyse, van patiënten die hiervoor toestemming hebben gegeven. PG bloed- en wangslijmvliesmonsters kunnen ook worden gebruikt voor genotypering en/of sequencing van het tumorgenoom.

M.b.t. de belasting: zie paragraaf "Interventie"
De verwachte gemiddelde studieduur per patiënt is 4-12 maanden.

De benodigde testen kunnen enig ongemak met zich meebrengen. Bloedafnames
kunnen pijn, blauwe plekken, flauwvallen en een verhoogd infectierisico met
zich meebrengen. Een tumorbiopsie kan leiden tot pijn, bloeding, zwelling of
een infectie op de plek van het biopt. Een CT scan stelt de patiënt bloot aan
een kleine hoeveelheid straling en mogelijk krijgt de patiënt een
contrastvloeistof toegediend.

De ziekte van de deelnemende patiënten is teruggekeerd of resistent voor
eerdere behandelingen. Het is mogelijk dat de ziekte vermindert en de patiënt
minder pijn en symptomen ervaart van de kanker bij behandeling met het
onderzoeksmiddel.
Het onderzoek kan veel informatie opleveren die in de toekomst van belang kan
zijn voor de behandeling van andere patiënten met lymfoom of leukemie.