Een fase 1 open label onderzoek bestaande uit 2 delen naar de farmacokinetiek en veiligheid van Firdapse® (3,4-diaminopyridine fosfaat) na toediening van enkelvoudige en meervoudige doseringen naar de dosisafhankelijke verhouding en accumulatie in gezonde vrijwilligers

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, Firdapse® (Amifampridine (als
fosfaat)) is een geregistreerd middel in de Europese Unie dat gebruikt wordt
bij de behandeling van Lambert-Eaton myastheen syndroom (LEMS). LEMS is een
zeldzame ziekte en veroorzaakt spierslapte in de armen en de benen en andere
problemen, zoals spierpijn, stijfheid van de spieren, droge mond, dubbelzien,
hangende oogleden, spreken met een dubbele tong, moeilijkheden met slikken en
verminderde seksuele prestaties. Van het middel Firdapse® wordt verwacht dat
het een bijdrage levert aan de behandeling van patiënten met LEMS door de
zenuwen die invloed hebben op de spierfunctie te activeren.

Primair:
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van Firdapse na
enkelvoudige en meervoudige doseringen

Secundair:
Deel 1:
Het bestuderen van de dosisgerelateerde PK-profiel van enkelvoudige, oplopende
doseringen van Firdapse
Deel 2:
Het evalueren van de stabiele situatie van PK-plasma en de accumulatie van
amifampridine na meerdere dagen doseren
Het evalueren van de PK van 3-N-acetyl amifampridine in gezonde vrijwilligers
na enkelvoudige en meervoudige doseringen van Firdapse

Exploratief:
Het bestuderen van de algehele activiteit van de N-acetyl transferase-enzymen
op het metabolisme van amifampridine door de PK van amifampridine en 3-N-acetyl
amifampridine te vergelijken : de activiteit van acetylatiefenotypering,
genotypering van de NAT2 genpolymorfisme.

Design:
Een open label, in 1 groep van 12 gezonde mannelijke of vrouwelijke
vrijwilligers die een oplopende, enkelvoudige dosering ontvangen van Firdapse
in deel 1 van de studie, en 1 groep van 4 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers en 1 groep van 10 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers
die meervoudige orale doseringen (4 x per dag) van Firdapse ontvangen in deel 2.
Deel 1: dosisevenredigheidsstudie in 12 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers die 4 oplopende doseringen (5 mg, 10 mg, 20 mg en 30 mg) van
Firdapse ontvangen op 4 aaneengesloten dagen. Twee snelle en twee langzame
acetylatoren zullen als eerst worden gedoseerd. De twee snelle acetylatoren
zullen de 30 mg doseringen op Dag 4 ontvangen. De twee langzame acetylatoren
zullen de 30 mg dosering op Dag 5 ontvangen. De overgebleven vrijwilligers
krijgen deze dosering op Dag 7 toegediend.
Deel 2 (vrijwilligers 1-4, tenminste twee langzame acetylatoren): meervoudige
doseringen van Firdapse (20 mg), 4 x per dag (met intervallen van 4 uur) op Dag
1-3 en een laatste orale dosering Firdapse op Dag 4.

Procedures en handelingen:
Voor- en nakeuring: klinisch chemisch lab, vitale functies, lichamelijk
onderzoek, ECG, tijdens de voorkeuring medische geschiedenis, fenotypering
(6-uurs urinecollectie), EEG, keuring op het gebruik van verslavende middelen,
zwangerschapstest (alleen vrouwen) en klinisch chemisch lab welke herhaald
wordt bij binnenkomst.

Observatieperiode:
Deel 1 (twee snelle acetylatoren): 1 periode in de kliniek van -17 uur voor
dosering op Dag 1 tot 24 uur na dosering op Dag 4.
Deel 1 (twee langzame acetylatoren): 1 periode in de kliniek van -17 uur voor
dosering op Dag 1 tot 24 uur na dosering op Dag 5.
Deel 1 (8 overgebleven vrijwilligers): 1 periode in de kliniek van -17 uur voor
dosering op Dag 1 tot 24 uur na dosering op Dag 7.
Deel 2 (vrijwilligers 1-4): 1 periode in de kliniek van -17 uur voor de eerste
dosering op Dag 1 tot 24 uur na dosering op Dag 1.
Deel 2 (vrijwilligers 5-14): 1 periode in de kliniek van -17 uur voor de eerste
dosering op Dag 1 tot 24 uur na dosering op Dag 4.

Bloedmonsters:
Deel 1:
Bloedmonsters voor plasma PK van amifampridine en 3-N-acetyl amifampridine:
voor dosering en op 10, 20, 30, 45, 60, 75 minuten, en 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
16 en 24 uur na elke enkelvoudige dosering (de bloedmonsters voor dosering op
Dag 2-3 [alle vrijwilligers], Dag 4 [alleen de snelle acetylatoren] zijn
hetzelfde als de 24 uurs monsters van de voorgaande dosering).

Deel 2 (vrijwilligers 1-4):
Bloedmonsters voor plasma PK van amifampridine en 3-N-acetyl amifampridine: Dag
1, dosering 1 en 3, voor dosering en op 10, 20, 30, 45, 60, 75 minuten, en 1.5,
2, 3, en 4 uur na elke dosering. Dosering 2 en 4: 0.5, 1, 1.5, 2 en 4 uur na
dosering (het 4-uurs monster na de tweede dosering is hetzelfde als het
bloedmonster dat wordt genomen voor doseren voor dosering 3). Dosering 3 zal
worden toegediend na een snack, doseringen 1, 2 en 4 zullen worden toegediend
na een maaltijd.

Deel 2 (vrijwilligers 5-14):
Bloedmonsters voor plasma PK van amifampridine en 3-N-acetyl amifampridine: Dag
1 en Dag 3, dosering 1 en 3 van iedere dag, voor dosering en op 10, 20, 30, 45,
60, 75 minuten, en 1.5, 2, 3, en 4 uur na elke dosering. Dosering 2 en 4: 0.5,
1, 1.5, 2 en 4 uur na dosering (het 4-uurs monster na de tweede dosering is
hetzelfde als het bloedmonster dat wordt genomen voor doseren voor dosering 3).
Dosering 3 zal worden toegediend na een snack, doseringen 1, 2 en 4 zullen
worden toegediend na een maaltijd. Dag 2, monsters om te bepalen hoe laag de
concentratie van de medicatie is voor doseren worden verzameld in de morgen
(voor dosering van dosering 1) en in de middag (voor dosering van dosering 3).
Dag 4, voor dosering en 10, 20, 30, 45, 60, 75 minuten en 1.5, 2, 4, 6, 8, 10,
12,16 en 24 uur na doseren.

Urineverzameling:
Voor
Acetylatiefenotypering: Tijdens de voorkeuring in een 6-uurs interval na een
enkelvoudige orale dosering van cafeïne (150 mg).

Veiligheidsmaatregelen:
Deel 1:
Bijwerkingen door de gehele studie heen, vitale functies voor dosering in de
morgen en 1, 3 en 12 uur na dosering. ECG voor dosering op Dag 1 en 2 uur na
dosering op Dag 1-4. Klinisch chemisch lab op Dag 1 en Dag 3.
Deel 2 (vrijwilligers 1-4):
Bijwerkingen door de gehele studie heen, vitale functies voor dosering in de
morgen en 1 en 3 uur na de eerste, tweede en derde dosering. ECG voor dosering
en 1 en 2 uur na de eerste, tweede en derde dosering. Klinisch chemisch lab op
Dag 1 en Dag 2.
Deel 2 (vrijwilligers 5-14):
Bijwerkingen door de gehele studie heen, vitale functies voor dosering in de
morgen en 1 en 3 uur na de eerste, tweede en derde dosering op Dag 1 en Dag 2
en na de laatste dosering op Dag 4. ECG voor dosering op Dag 1 en 2 en 1 uur na
de laatste dosering op Dag 4. Klinisch chemisch lab op Dag 1 en Dag 5 (bij
vertrek).

Bioanalyse:
Analyse van de plasma Firdapse met een gevalideerde methode aangeleverd door de
sponsor.

Actieve substantie: Amifampridine

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.