Het ex vivo effect van bitter, zoet, zout, umami en zuur op het vrijkomen van gastro-intestinale verzadigingshormonen

Het maag-darm kanaal genereert verschillende signalen die een rol spelen in de
regulatie van eetgedrag. De meest belangrijke signalen zijn de
verzadigingssignalen die ontstaan na het vrijkomen van verzadigingshormonen.
Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat intraveneuze toediening van
verzadigingshormonen zoals cholecystokinine (CCK) en glucagon-like peptide-1
(GLP-1) resulteerde in verminderde voedselinname en honger. Vanwege incoherente
resultaten tussen verschillende studies is er op dit moment nog veel
onduidelijkheid omtrend het effect van toediening van deze verzadiginshormonen.
De resultaten van de verschillende studies illustreren wel de potentiele rol
die verzadigingshormonen kunnen hebben bij *weight management* en het
bevorderen van gewichtsverlies.

Om honger en verzadiging te kunnen beinvloeden is het belangrijk dat de dunne
darm de aanwezigheid van nutrienten in de dunne darm *sensed*. Voor zover
bekend zijn er twee belangrijke mechanismen die een rol spelen in *nutrient
sensing*. Nutrienten of hun afbraakproducten kunnen receptoren op de microvilli
van enteroendocriene cellen (EEC*s) activeren. De EEC*s reageren hierop door
verschillende mediatoren waaronder CCK, PYY en GLP-1 te secreteren. Paralel aan
dit eerste mechanisme bestaat er een tweede mechanisme, waarbij nutrienten
worden opgenomen door enterocyten. De enterocyten vormen vervolgens mediatoren
die de receptoren op de nervus vagus kunnen activeren.

Er bestaan 5 verschillende smaken: zoet, zout, zuur, bitter en umami. Wanneer
nutrienten worden ingenomen worden ze door smaak receptoren in de mond
gedecteert. De T1R receptor detecteert zoet en umami terwijl de T2R receptor
bitter detecteert. Recentelijk zijn deze receptoren ook in de maag, dunne darm
en colon van de mens gevonden. Activatie van deze smaak receptor signaal
moleculen resulteerde in een verhoging van het intracellulaire calcium,
waardoor het vrijkomen van verzadigingshormonen werd getriggerd. Als deze
resultaten in de mens bevestigd zouden kunnen worden, dan zouden verschillende
smaken kunnen worden gebruikt in *weight management* en gewichtsverlies
strategieen.

Chen et al liet zien dat het toevoegen van de bittere stof denatonium benzoaat
resulteerd in een verhoging van het intracellulaire calcium in STC-1 cellen,
wat uiteindelijk leidde tot het vrijkomen van CCK. Geraedts et al toonde ook al
aan dat bitter, zuur en zoet het grootste effect hadden op het vrijkomen van
CCK in STC-1 cellen. Het is op dit moment nog niet bekend wat het precieze
effect van de verschillende smaken op het vrijkomen van verzadigingshormonen in
de mens is.

Het is bekend dat nutrienten in de dunne darm zorgen voor een negatief feedback
mechanisme van verschillende delen van de darm naar de maag, dunne darm en het
centrale zenuwstelsel. Deze processen inhiberen vervolgens honger gevoelens en
voedselinname en versterken ze het verzadigingsgevoel. Men heeft laten zien dat
de ileal brake een sterker effect op deze processen had dan de duodenale of
jejunale brake wanneer vet werd gebruikt als brake substraat. Infusie van
verschillende smaken direct in de dunne darm kan resulteren in de activatie van
een intestinale brake en/of het vrijkomen van verzadigingshormonen. Daarom
willen we de effecten van de ex vivo toediening van de 5 verschillende smaken
aan dunne darm weefsel onderzoeken. Allereerst willen we duodenum weefsel
gebruiken om het vrijkomen van verzadigingshormonen te bevestigen. Bij
positieve resultaten in het duodenum wordt de studie uitgebreid naar het ileum.
Waarschijnlijk, gebaseerd op het sterke inhibtoire effect van de ileal brake,
is het effect bij ileum weefsel veel sterker dan bij het gebruik van duodenum
weefsel. We gaan dit onderzoeken door gebruik te maken van de Ussing chamber.
Met deze techniek kan darmweefsel enkele uren buiten het lichaam vitaal worden
gehouden. Op deze manier kunnen we de verschillende smaken buiten het lichaam
aan vitaal darmweefsel toedienen om zo het vrijkomen van verzadigingshormonen
te onderzoeken. Onze groep heeft deze techniek in het verleden gevalideerd voor
het onderzoek naar verzadigingshormonen. De resultaten van deze studie zullen
worden gebruikt om een humaan in vivo experiment te ontwerpen waarbij de ileal
brake door smaken wordt geactiveerd.

Hypothesen:
- De ex vivo toevoeging van de 5 smaken (zuur, zoet, zout, bitter en
umami) aan duodenum weefsel zorgt voor het vrijkomen van verzadigingshormonen
- De ex vivo toevoeging van de 5 smaken (zuur, zoet, zout, bitter en
umami) aan ileum weefsel zorgt voor het vrijkomen van verzadigingshormonen
- Denatonium benzoaat (bitter) induceert het grootste effect op het vrijkomen
van verzadigingshormonen.
- De 5 smaken zorgen voor een groter effect (grotere release van
CCK,GLP-1 en PYY) distaal (ileum) versus proximaal (duodenum) in dunne darm
weefsel van de mens

Primaire vraagstelling:
- Het effect van het toedienen van zuur, zoet, zout, bitter en umami aan
menselijk duodenum weefsel op het vrijkomen van de verzadigingshormonen (CCK,
GLP-1 en PYY) onderzoeken

- Het effect van het toedienen van zuur, zoet, zout, bitter en umami aan
menselijk ileum weefsel op het vrijkomen van de verzadigingshormonen (CCK,
GLP-1 en PYY) onderzoeken

Secondaire vraagstelling:
- Het effect van het toedienen van de 5 verschillende smaken op
verschillende plaatsen (duodenum en ileum) van de dunne darm onderzoeken

Deze studie is opgezet als een observationele studie met invasieve metingen.

Alle patiënten ondergaan de gastroduodenoscopie of colonoscopie in verband met
een medische indicatie. Met als enig verschil tussen deze en de 'reguliere'
endoscopie, het nemen van de 6-8 extra biopten. Hierdoor zal de endoscopie 2-3
minuten langer duren.

Gastroduodenoscopie
De gastroduodenoscopie wordt bij de patienten uitgevoerd in verband met een
medische indicatie. Als een patient deelneemt aan de studie worden er als enig
verschil tussen de onderzoeken 6-8 biopten extra genomen. Dit wordt alleen
gedaan als er geen relevante afwijkingen tijdens het onderzoek worden gevonden.
De gastroduodenoscopie is een veilige procedure met ongeveer 0.13% op een
bloeding en 0.03% kans op een perforatie.


Colonoscopie
De colonoscopie wordt bij de patienten uitgevoerd in verband met een medische
indicatie. Als een patient deelneemt aan de studie worden er als enig verschil
tussen de onderzoeken 6-8 biopten extra genomen. Dit wordt alleen gedaan als er
geen relevante afwijkingen tijdens het onderzoek worden gevonden. De
colonoscopie is een relatief veilige procedure waarbij de kans op een bloeding
lager is dan 0.58%. De kans op een perforatie is ongeveer 0.016-0.2%.