Een multicenter, niet gerandomiseerde, open-label fase II studie met TKI258 in patienten met gevorderd urotheelcelcarcinoom met FGFR3-mutatie of FGFR3- wild type

Blaaskanker is op acht na de meest voorkomende kanker in de wereld. In
Nederland zijn er ruim 5000 nieuwe patiënten per jaar. Ongeveer 80%van de
urotheel carcinomen presenteren zich met een niet-spierinvasieve tumor.
Ongeveer 70% is curabel. 20-30% van deze patiënten wordt progressief met
spierinvasieve groei van de tumor.
Van de patiënten die bij diagnose een spierinvasieve tumorgroei hebben zal
ongeveer 50% bij recidief gemetastaseerd zijn. De prognose van spierinvasieve
blaastumoren (bij diagnose) is slecht. Chemotherapie heeft een belangrijke rol
bij de behandeling van lokaal gevorderd en gemetastaseerde urotheel carcinoom.
In Amerika en Europa is de standaard 1ste lijns-behandeling grotendeels
uniform. De standaard 1ste lijns behandeling bestaat uit een combinatie van
gemcitabine/cisplatinum.
Monotherapie met cisplatinum in de 1ste lijn geeft een progressievrije
overleving van 4.3 maanden,
Een 1ste lijns-behandeling met gemcitabine/cisplatinum geeft een
progressievrije overleving van 7.7 maanden en een overall survival 14 maanden.
Er is geen standaard 2de-lijns therapie. Taxanen worden veel gebruikt als 2de
lijns-behandeling bij patiënten die refractair zijn na behandeling met
gemcitabine/cisplatinum. Paclitaxel als monotherapie of in combinatie met
cisplatinum/methotrexate, ifosfamide of gemcitabine, kan de overall survival
verlengen met 6.6 to 9 maanden. Toxiciteit blijft echter de beperkende factor
bij een behandeling met deze middelen. Er is daarom een voortdurende medische
noodzaak voor het vinden van een effectieve 2de lijns-behandeling voor
gevorderd urotheel carcinoom.

Primair doelen
* Vaststellen van de Overall Response Rate (ORR) in patiënten met FGFR3-MUT
gevorderd urotheel carcinoom, die behandeld zijn met TKI258
Vaststellen van de Overall Response Rate (ORR) in patiënte met FGFR3-Wild Type
gevorderd urotheel carcinoom, die behandeld zijn met TKI258

Secondaire doelen
* Bepalen van Overall Response Rate (ORR) in beide groepen met behulp van
centrale beoordeling
* Bepalen van de progressievrije overlevingl (PFS) en totale overlevingsduur
(OS) in beide groepen
* Onderzoeken van Disease Control Rate (DCR - CR, PR, en Stabiele Ziekte (SD)
*16 weken na start TKI258 behandeling in beide groepen.
* Veiligheid en verdraagbaarheid van TKI258 vaststellen

Open-label, multi-center, fase II study met TKI258 oraal toegediend. Schema: 5
dagen inname / 2 dagen geen inname. De studie is ingedeeld in 4 periodes:
screening, behandeling, follow-up voor behandeling, follow-up voor survival.

Patiënten worden in 2 groepen gestratificeerd:
* Groep 1: FGFR3 gemuteerd gevorderd urotheel carcinoom
* Groep 2: FGFR3 Wild type gevorderd urotheel carcinoom

In beide groep zal het Simon two-stage design worden toegepast.
Patiënten zullen doorgaan met de behandeling totdat de ziekte progressief wordt
of totdat er onacceptabele bijwerkingen ontstaan. Patiënten kunnen stoppen met
de studie wanneer zij hun toestemming terugtrekken of als de behandelend arts
oordeelt dat de behandeling niet langer in het belang van de patiënt is.
Alle patiënten moeten iedere 2 maanden gevolgd worden op de start van een
nieuwe behandeling en overleving, ongeacht of ze gestopt zijn in verband met
progressie of niet. Details van de eerstvolgende antikanker behandeling moeten
worden verzameld van iedere patiënt.

TKI258, oraal, 500mg/dag, Schema: 5 dagen inname > 2 dagen geen inname

Risico's en bijwerkingen van TKI258.

Ongemakken en risico's ten gevolge van bloedafnamen.
Ongemakken ten gevolge van oogonderzoeken nl. prikkelend gevoel in de ogen.
Risico's van een tumorbiopsie is afhankelijk vna de plaats van het biopt.
Extra stralenbelasting in verband met CT-scans, botscan en MUGA-scans. De extra
stralenbelasting is 3.5 mSv (MUGA scan) en 8 mSv (CTscan). De extra
stralenbelasting bij een botscan verschilt per patient.