Het antihypertensieve effect van spironolacton bij oligo-anure hemodialysepatienten

Het bijnierhormoon aldosteron zorgt voor stijging van de bloeddruk door het
stimuleren van water- en zoutretentie door de nier, onder andere door het
opreguleren van het epitheliale natriumkanaal (eNaC) in de distale tubulus.
Remming van deze effecten met aldosteron-receptor-antagonisten zoals
spironolacton heeft een belangrijke rol verworven in de behandeling van
hypertensie. Er is echter groeiend bewijs dat aldosteron ook effecten heeft
buiten de nier. Onder andere zijn er aanwijzingen dat aldosteron ook via andere
mechanismen dan de nier leidt tot bloeddrukverhoging en dat de
bloeddrukverlagende werking van spironolacton deels te wijten is aan
niet-renale effecten. In de humane setting is het echter praktisch onmogelijk
om deze effecten te onderscheiden van de diuretische werking. Een uitzondering
hierop zijn patienten met eindstadium-nierfalen die zelf geen of nauwelijks
urineproduktie meer hebben. Deze patienten vormen een ideaal model om de
extrarenale werking van antihypertensiva te testen. Een eerder gepubliceerde
pilotstudie in acht patienten liet reeds zien dat behandeling van oligoanure
patienten een significante bloeddrukdaling gaf. In dit voorstel wordt het
mechanisme verder onderzocht. De hypothese is dat de daling van de bloeddruk
wordt veroorzaakt door beinvloeding van andere neurohormonale systemen, zoals
het sympathisch zenuwstelsel of de hypofyse-bijnier-as.
Indien bloeddrukdaling inderdaad buiten de nier wordt veroorzaakt, moet een
remmer van het eNaC, een belangrijk doeleiwit van aldosteron, geen
bloeddrukverlaging geven. Om dit te controleren vindt tevens behandeling met de
eNaC-remmer triamtereen plaats.

1. evaluatie van het effect van spironolacton en triamtereen op de bloeddruk in
anure hemodialysepatienten
2. bestuderen van veranderingen in lichaamsgewicht, serumelektrolyten, 24-uurs
natruimexcretie, plasma aldosteron en renineconcentratie onder invloed van
bovengenoemde therapie
3. identificatie van potentiele mechanismen voor een bloeddrukverlagend effect
van bovengenoemde therapie door bestuderen van veranderingen in de sympathische
tonus, endotheline-1 concentraties, de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, en
schildklieras.

De studie kent een placebo-gecontrolleerd, cross-over design bestaande uit drie
behandelingen, namelijk spironolacton, triamtereen en placebo.

1. Fase 0: voorbereidingsfase
Na inclusie vindt een voorbereidingsfase van 3 weken plaats. Indien patienten
een ACE-remmer, angiotensinereceptorantagonist of kaliumsparend diureticum
gebruiken wordt deze gestopt. Indien dit leidt tot een ernstige verhoging van
de bloeddruk, wordt de medicatie uitgebreid met een calciumantagnoist of
alfablokker. Aan het eind van deze periode worden de baselineparameters bepaald
waaronder bloeddruk, 24-uurs natriumuitscheiding, neuroendocriene parameters en
elektrolyten zoals beschreven bij fase 1.

2. Fase 1
Fase 1 kent een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd cross-over
design waarin 2 behandelingen worden vergeleken met placebo. De behandeling
bestaat uit spironolacton 50 mg tweemaal daags, triamtereen 50 mg tweemaal
daags, en placebo tweemaal daags.
Elke behandeling kent een duur van twee weken gevolgd door een washout periode
van twee weken. De laatste behandelperiode wordt niet gevolgd door een washout
periode. De volgorde van de behandelingen wordt bepaald door randomisatie. Er
zijn zes behandelvolgorden mogelijk.
Op baseline, dag 7 en dag 14 van elke randomisatieperiode worden de volgende
parameters bepaald:
-bloeddruk via automatische bloeddrukmeting gedurende 30 minuten voorafgaand
aan de dialyse
-op dag 14 vindt collectie plaats van bloedmonsters voor bepaling van de
renineconcentratie, plasma aldosteronconcentratie, adrenocorticotroop hormoon
(ACTH), plasma cortisol, noradrenaline, en endotheline-1. Deze samples worden
afgenomen na aanprikken van de dialysetoegang en een daaropvolgende 30-minuten
durende rustperiode in zittende positie voorafgaand aan de dialyse.
-op dag 13 wordt een 24-uurs bloeddrukmeting (24-uurs ABPM) door de patient
zelf aan te sluiten 24 uur voor melden voor de dialyse op dag 14.
-op dag 14 wordt de 24-uurs natriumexcretie bepaald in 24-uurs urine.

Bij elke dialyse gedurende de studie wordt het lichaamsgewicht, alsmede
serumnatrium, -kalium en -ureum spiegels voor en na de dialyse bepaald.

Alle patienten zullen behandeling ondergaan met spironolacton (2 dd 50 mg, triamtereen 2 dd 50 mg en placebo, elk twee weken). Tijdens de hele studie worden de eigen antihypertensiva doorgebruikt met uitzondering van ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers en kaliumsparende diuretica. Indien dit zou leiden tot te sterke verhoging van de bloeddruk worden de antihypertensiva uitgebreid met een calciumantagonist of alfablokker.

Als de deelnemende proefpersonen ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers of
kaliumsparende diuretica gebruiken, worden deze middelen bij aanvang van de
studie gestopt. Dit kan leiden tot verhoging van de bloeddruk. Indien nodig
zullen de eigen antihypertensiva worden uitgebreid met andere gedoogde middelen
zoals calciumantagonisten of alfa-blokkers. Via de afdeling dialyse vindt
driemaal per week bloeddrukcontrole plaats waardoor een te sterke stijging van
de bloeddruk in een vroeg stadium kan worden onderkend.
Belangrijke bijwerkingen van spironolacton zijn anti-androgene en progestagene
werking, met name gynaecomastie, erectiestoornissen en menstruatiestoornissen.
Deze effecten zijn vooral relevant bij langdurige behandeling zodat deze
waarschijnlijk verwaarloosbaar zullen zijn in het huidige protocol.
Een andere belangrijke bijwerking van spironolacton en triamtereen is het
optreden van hyperkaliemie. Dit treedt vooral op bij gestoorde nierfunctie. Dit
hangt samen met een verminderde kaliumexcretie via de nieren. Bij oligo-anure
patienten is het vermogen tot kaliumexcretie echter vrijwel afwezig zodat een
extra risico op hyperkaliemie niet te verwachten valt. Meerdere studies hebben
inderdaad laten zien spironolacton in lage dosering veilig gebruikt kan worden
in hemodialysepatienten.
Bij een sterke respons op een van deze middelen kan hypotensie optreden. Gezien
het feit dat deze patienten driemaal per week worden teruggezien op de afdeling
dialyse kunnen bijwerkingen in een vroeg stadium worden onderkend.

De belasting voor de deelnemers is acceptabel. Hun dialyseschema verandert in
principe niet of nauwelijks. Wel is de dialysesessie eenmaal per week iets
langer dan normaal wegens het uitvoeren van een datascoop bloeddrukmeting
gedurende 30 minuten voorafgaand aan de dialyse en het afnemen van bloed voor
hormoonbepalingen elke twee weken. Verder zal viermaal een 24-uurs
bloeddrukmeting worden verricht. Dit is een niet-invasieve meting die soms wel
als vervelend wordt ervaren.