KLINISCH PROTOCOL VOOR ONDERZOEK NAAR CVA-MANAGEMENT MET INTERVENTIE - IMS III
CVA-management met interventie - IMS III-onderzoek - fase III, gerandomiseerd, multi-centrisch, open klinisch onderzoek onder 900 patiënten met een ischemische beroerte, waarbij onderzocht moet worden of, met het oog op het opnieuw doorlaatbaar maken van het getroffen bloedvat, de gecombineerde intraveneuze/intra-arteriële toediening van rt-PA (Actilyse®) binnen de eerste drie uur na aanvang van de symptomen beter i

Elk jaar krijgen in Nederland ca. 200.000 mensen voor het eerst een beroerte,
een derde hiervan overlijdt binnen 12 maanden. Bijna tweederde van de patiënten
die een beroerte overleven, blijft gehandicapt en is aangewezen op hulp van
derden. Oorzaak van de beroerte is hierbij de acute onderbreking van de
zuurstof- en voedingsvoorziening van de hersenen door een plaatselijk
ontstaande of door migratie aangevoerde trombus. De snelle diagnose van het
klinische symptoomcomplex, het snel overbrengen van de patiënt naar een in de
behandeling van beroertes gespecialiseerd ziekenhuis (stroke unit) en het zo
snel mogelijk starten met een adequate therapie zijn maatgevend voor het
resultaat van de behandeling op de lange termijn.
De primaire diagnostiek in het ziekenhuis omvat allereerst een lichamelijk en
neurologisch onderzoek. Met behulp van een CT of een MRI worden de locatie en
de omvang van de beroerte bepaald. Voor de primaire behandeling van de
vaatafsluiting bij een ischemische beroerte binnen de eerste drie uur na
aanvang van de symptomen, is trombolyse door middel van Recombinant Tissue
Plasminogen Activator, kortweg rt-PA genoemd, gangbaar. rt-PA is in Nederland
onder de naam Actilyse® toegelaten voor de behandeling van ischemische
beroertes en wordt als trombolyticum zowel systemisch (als uitsluitend
intraveneus infuus) als lokaal (als intra-arteriële toediening tijdens
cerebrale angiografie) ingezet.

In dit IMS III-onderzoek zal systematisch onderzocht worden of
beroertepatiënten met een uitgangswaarde van >= 10 op de NIH Stroke Scale Score
(8-9 bij een positieve CT-angiografie), die in de eerste 3 uur na aanvang van
de symptomen een gecombineerde intraveneuze (IV)/intra-arteriële(IA)
behandeling met Actilyse® krijgen, een beter klinisch verloop vertonen
(gedefinieerd als een modified Rankin Score van 0-2 na 3 maanden) dan
beroertepatiënten die in de eerste 3 uur na aanvang van de symptomen
uitsluitend een intraveneuze behandeling met Actilyse® krijgen.

IMS III is een internationaal, multi-centrisch, prospectief, gerandomiseerd,
open fase IIIB - onderzoek, waaraan wereldwijd 900 patiënten zullen deelnemen.
Patiënten met een ischemische beroerte, bij wie binnen 3 uur na aanvang van de
symptomen een trombolytische behandeling met Actilyse® gestart kan worden,
krijgen na het verkrijgen van de vereiste schriftelijke toestemming van de
patiënt resp. zijn wettelijke vertegenwoordiger in de verhouding 2:1 oftewel
een gecombineerde intraveneuze/intra-arteriële behandeling met Actilyse® of een
uitsluitend intraveneuze behandeling met dit trombolyticum. Daarbij krijgen de
patiënten die ingedeeld worden bij de groep die een combinatiebehandeling
krijgt, eerst gedurende 60 minuten een infuus met 0,9 mg Actilyse ® per
kilogram lichaamsgewicht (totale dosis max. 90 mg), gevolgd door een
intra-arteriële toediening van Actilyse® door middel van cerebrale angiografie
in de directe omgeving van de trombus (aanvullende toediening van max. 22 mg in
120 min., totale dosis max. 112 mg). Patiënten die ingedeeld worden in de groep
die uitsluitend een intraveneuze behandeling krijgt, krijgen een 60 minuten
durend infuus van 0,9 mg Actilyse ® per kilogram lichaamsgewicht (totale dosis
max. 90 mg). De patiënten krijgen verder de gebruikelijke standaardtherapie
voor de behandeling van een ischemische beroerte. De duur van de
ziekenhuisopname van de patiënt wordt niet verlengd door deelname aan het
onderzoek! Alle patiënten worden tijdens hun verblijf in het ziekenhuis
regelmatig klinisch onderzocht. Verdere nacontroles vinden plaats na 1, 3, 6 en
9 maanden en na een jaar.

De patiënt neemt in totaal ongeveer 1 jaar deel aan het onderzoek. In die periode volgt de patiënt de aanwijzingen van de onderzoeksarts op. In het algemeen verloopt het onderzoek als volgt. • Net als alle patiënten die een beroerte gehad hebben, wordt de patiënt lichamelijk en neurologisch onderzocht en krijgt daarna via een dunne slang een vloeistof en rt-PA toegediend in een ader in de arm (intraveneus infuus) • Afhankelijk van de gewoonte in het betreffende ziekenhuis wordt een magneetresonantie-tomografie (MRI) of een computertomografie (CT) gemaakt. Daarbij worden met een grote elektromagneet (MRI) of met een röntgenapparaat foto's van de hersenen gemaakt. Daarmee kan de arts de omvang van de beroerte beoordelen. • Voor de routinematige laboratoriumtests van de algemene bloedwaarden wordt ongeveer 30 ml bloed afgenomen uit een ader in de arm. • Op een voorgeschreven manier wordt door het toeval bepaald of de patiënt rt-PA als intraveneuze/intra-arteriële combinatiebehandeling krijgt, of alleen het intraveneuze infuus (deze bepaling door het toeval wordt randomisatie genoemd). De waarschijnlijkheid is hierbij 2:1, dat wil zeggen dat van elke drie patiënten er twee de intraveneuze/intra-arteriële combinatiebehandeling krijgen en één alleen het intraveneuze infuus (2:1 randomisatie). U, de patiënt en de arts weten daarbij altijd welke behandeling de patiënt krijgt. • Als de patiënt de behandeling krijgt met alleen intraveneus rt-PA, wordt het al aangelegde rt-PA-infuus voortgezet met een dosis van 0,9 milligram per kilo lichaamsgewicht (in totaal maximaal 90 mg). Na in totaal 60 minuten is de intraveneuze toediening klaar. • Als de patiënt rt-PA als intraveneuze/intra-arteriële combinatiebehandeling krijgt, wordt het intraveneuze infuus eerst ook voortgezet met 0,9 milligram per kilo lichaamsgewicht (maximaal 90 mg). Na in totaal 60 minuten is de intraveneuze toediening klaar. Vervolgens wordt een zogeheten cerebrale angiografie uitgevoerd, een routinebehandeling waarbij de vernauwingen in de hersenen met behulp van een contrastmiddel op een röntgenfoto zichtbaar gemaakt kunnen worden. Daarna volgt een aanvullende dosis van rt-PA (maximaal 22 mg) via een door een slagader (arterie) ingebrachte dunne plastic slang (katheter) direct tot het punt van het bloedstolsel in de hersenen gegeven voor thrombolyse en/of weghalen van het stolsel. De behandelend arts kan deze behandeling nog aanvullen met andere standaardbehandelingen, zoals het gebruik van zachte ultrasone golven, of goedgekeurde systemen om het bloedstolsel door de aangebrachte katheter naar buiten te halen. • Om pijn en onverwachte bewegingen van de patiënt te voorkomen, wordt de ingreep volgens de gangbare routine van het betreffende ziekenhuis met lokale anesthesie uitgevoerd. • Tijdens en na de behandeling wordt u regelmatig lichamelijk onderzocht. De hartslag en de bloeddruk van de patiënt worden gecontroleerd. • Afhankelijk van de gewoonte in het betreffende ziekenhuis, wordt na de behandeling ter controle nog een MRI/CT-onderzoek gedaan. Aansluitend volgt een zogeheten CTA (computertomografische angiografie), waarbij met behulp van een intraveneus toegediend contrastmiddel op de röntgenfoto zichtbaar gemaakt kan worden of het bloedstolsel in de hersenen opgelost is. • Hierna volgen nog meerdere controles van het bloed (er wordt steeds 30 ml afgenomen, 18-30 uur en 5 dagen na de behandeling) • Tijdens de patiënt verblijf in het ziekenhuis en bij zijn ontslag zal het onderzoekspersoneel de patiënt verzoeken enkele vragen over de diagnose te beantwoorden. • 7-10 dagen, 1 maand, 6, 9 en 12 maanden na de behandeling zal het onderzoeksteam opnieuw telefonisch contact met de patiënt opnemen en de patiënt verzoeken een aantal vragen over zijn gezondheid en over de op dat moment gebruikte medicijnen te beantwoorden. • 3 maanden na de behandeling zal de onderzoeksarts de patiënt uitnodigen voor een controle. Daarbij wordt de patiënt lichamelijk en neurologisch onderzocht en de arts zal de patiënt een aantal vragen stellen over zijn gezondheid op dat moment.

rt-PA (Actilyse®) werd intussen bij miljoenen patiënten gebruikt. Het kan
echter zijn dat nog niet alle bijwerkingen en risico's onderzocht zijn.
Zeer vaak (bij meer dan een op de tien patiënten) kunnen daarom tijdens de
behandeling met rt-PA bloeduitstortingen en bloedingen ontstaan op de plaatsen
waar geprikt wordt om bloed af te nemen of de katheter in te brengen. Vaak (bij
meer dan een op de 100 patiënten) komen neusbloedingen, bloedend tandvlees,
bloedingen in de mond en keelholte, maag- of darmbloedingen, bloedingen in de
huid en bloed in de urine voor. Bloedingen in de hersenen zijn bijzonder
ernstig, omdat die tot blijvende invaliditeit of zelfs tot de dood kunnen
leiden. Bij patiënten die een beroerte hebben gehad, bestaat vanwege de
behandeling met rt-PA een risico van 10%, d.w.z. dat bij een op de 10 patiënten
een bloeding in de hersenen kan optreden. Bovendien zou het risico bij de
gecombineerde intraveneuze/intra-arteriële toediening van rt-PA in combinatie
met invasieve maatregelen, zoals het verwijderen van het bloedstolsel tijdens
een cerebrale angiografie, iets hoger liggen dan bij de uitsluitend
intraveneuze toediening. Bij vroegere onderzoeken naar gecombineerde
intraveneuze/intra-arteriële toepassing waren in ca. 4% van de gevallen (bij 4
op de 100 patiënten) transfusies nodig van bloed of bloedproducten.
In zeldzame gevallen (bij minder dan een op de 1.000 patiënten) kunnen tijdens
de rt-PA-behandeling bloedingen optreden in de lever, longen of ogen.
Er is ook een allergische reactie mogelijk op rt-PA (bij meer dan een op de
1.000 patiënten). Dit kan zich uiten in de vorm van huiduitslag (netelroos),
jeuk over het hele lichaam, of benauwdheid. Zeer zelden (bij minder dan 1 op de
10.000 patiënten) kan een allergische shockreactie voorkomen, die ernstig of
zelfs dodelijk kan verlopen.
Verdere mogelijke bijwerkingen zijn onder andere:
daling van de bloeddruk, veranderingen in de hartfrequentie, misselijkheid,
overgeven, verhoging of koorts.
Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven mogen niet aan het onderzoek
deelnemen.
Met name moet hierbij vermeld worden, dat tijdens de routinematige cerebrale
angiografie via de katheter een contrastmiddel wordt ingespoten dat de
bloedvaten in de hersenen tijdens het onderzoek zichtbaar maakt op de
röntgenfoto. Dit contrastmiddel kan de nierfunctie enigszins belasten. Bij 2
tot 4 op de 100 patiënten kan het contrastmiddel een lichte allergische reactie
veroorzaken; bv. jeuk, huiduitslag, een koortsig gevoel of zich niet lekker
voelen. Ernstige allergische reacties, zoals benauwdheid, kunnen voorkomen bij
1 op de 1.000 patiënten. De stralingsdosis die gebruikt wordt bij de
routinematige angiografie en bij de routinematige controle-onderzoeken, is zeer
gering.
Bovendien bestaat er altijd een kleine kans dat er een bloedvat beschadigd
raakt door de katheter, dat een samentrekking van de slagader veroorzakt wordt
of dat andere bloedvaten afgesloten worden door losgeraakte deeltjes van het
bloedstolsel of deeltjes van de katheter. Bij de routinematige cerebrale
angiografie kunnen deze complicaties optreden in 3-5% de gevallen (bij 3 tot 5
op de 100 patiënten). Tijdens voorgaande onderzoeken naar gecombineerde
intraveneuze/intra-arteriële therapie met rt-PA traden deze complicaties in
minder dan 3% van de gevallen op.
Op de plaatsen waar bloed afgenomen wordt, kunnen pijn, een branderig gevoel,
zwelling, bloeding, stolsels, blaren en zelden ontstekingen of
zenuwbeschadigingen optreden. In totaal wordt er per patiënt in de loop van het
onderzoek niet meer dan 90 milliliter bloed afgenomen
Bij elk medicament kunnen zeldzame en niet eerder bekende bijwerkingen
optreden. Als er zich een probleem voordoet, wordt de patiënt meteen op een
passende manier behandeld. Daarom is het noodzakelijk dat de patiënt alle
tijdens het onderzoek optredende gezondheidservaringen, verstoringen van zijn
gezondheid of wijzigingen in de behandeling doorgeeft aan de onderzoeksarts,
ook als het volgens hem niet waarschijnlijk is dat er een verband is met de
toediening van het onderzoeksmiddel. De onderzoeksarts beslist dan over de
toepasselijke maatregelen. Bovendien zal een onafhankelijke groep van
deskundigen de veiligheid van het onderzoek en de bijwerkingen van het
medicament tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende de hele duur van
het onderzoek voortdurend controleren. Zowel met de uitsluitend intraveneuze
toediening van rt-PA als met de gecombineerde intraveneuze/intra-arteriële
toediening van dit geneesmiddel zijn goede resultaten aangetoond bij de
behandeling van patiënten met een beroerte. De onderzoekers hopen door de
resultaten van dit onderzoek naar de vergelijking van deze beide
toepassingsvormen de behandeling van patiënten met een beroerte verder te
kunnen verbeteren. Al bestaat er geen garantie dat de patiënten voordeel zullen
hebben van het deelnemen aan dit onderzoek, toch kan de informatie over de
ervaringen die uit hun deelname aan het onderzoek gehaald wordt erg nuttig zijn
voor toekomstige patiënten met een beroerte. Daarom wordt de verhouding
nut-risico van het onderzoek positief ingeschat.