Enkel centrum, gerandomiseerde enkel-blind placebo gecontroleerde vijf-arm parallel groep studie om de werkzaamheid te onderzoeken van een enkele dosis TBS-2 intranasale gel op vier tijdstippen na dosering tijdens vibrotactiele stimulatie gecombineerd met visuele seksuele stimulatie bij vrouwelijke patienten met primaire of secundaire anorgasmie.

Anorgasmie is het op één na meest frequent gerapporteerde seksuele probleem
onder vrouwen, na verminderd seksueel verlangen. De Global Survey of Sexual
Attitudes and Behaviours study (Laumann et al., 2005) onderzocht de prevalentie
van seksuele problemen bij 9.000 vrouwen in de leeftijd van 40 tot 80 jaar in
29 landen. De prevalentie van 'onmogelijkheid om een orgasme te bereiken'
varieerde van 17.7% (in Noord Europa) tot 41.2% (in Zuidoost Azie).

Anorgasmie wordt gedefinieerd als aanhoudende of herhaaldelijke vertraging of
het geheel uitblijven van het orgasme na een normaal verlopen seksuele
opwindingsfase, hetgeen leidt tot persoonlijk lijden of relatieproblemen (DSM
IV). Als een vrouw seksueel actief is zonder orgastische ontlading van goede
kwaliteit, kan seksuele activiteit een opdracht of een verplichting worden in
plaats van een wederzijdse, bevredigende en intieme ervaring. Dit kan tevens
secundair leiden tot verminderd seksueel verlangen en/of relatieproblemen.

Testosteron wordt verondersteld centrale en perifere effecten op seksuele
functie te hebben. Testosteron, het belangrijkste circulerende androgeen bij
vrouwen, is een natuurlijk voorkomend hormoon dat geproduceerd wordt in de
eierstokken en de bijnieren. In tegenstelling tot de plotselinge daling in
oestrogeen bij het intreden van de overgang, nemen androgeen plasmanivo's bij
vrouwen geleidelijk af bij het ouder worden, voornamelijk als gevolg van een
afname in de productie van androgeen precursors in de bijnieren (Goldstat,
2003). Testosteron speelt ook een belangrijke rol bij stemming,
lichaamssamenstelling, botdichtheid, en heeft centrale en perifere effecten op
seksuele functie Davis 1999, Goldstat 2003). In de periferie is testosteron
nodig om stikstofmonoxide aan te zetten tot het stimuleren van vasocongestie en
doorbloeding van cliltoraal weefsel en vaginale lubricatie bij seksuele
opwinding.

De central effecten zijn minder goed in kaart gebracht. Testosteron stimuleert
de aanmaak van dopamine in verscheidene structuren in de hersenen die in
verband worden gebracht met motivatie- en beloningssystemen, waaronder seksueel
verlangen. Bij ratten stimuleert testosteron de afgifte van dopamine in het
mediale preoptische gebied van de anterieure hypothalamus tijdens baseline en
seksuele stimulatie (Halaris 2003). Een fMRI studie bij gezonde vrouwen van
verschillende leeftijden liet een testosteron-afhankelijke modulatie van
amygdala activiteit zien, wat suggereert dat een leeftijdsafhankelijke afname
van androgeennivo*s zou kunnen bijdragen aan de afname van activiteit in de
amygdala. Een vermindering van amygdala activiteit in oudere vrouwen kan
tegengegaan worden met een intranasale testosterongel (van Wingen et al, 2009).
Exogeen toegediende intranasale testosteron zou derhalve kunnen bijdragen aan
gezond seksueel functioneren via complexe interacties in het brein.

In de afgelopen 20 jaar zijn 80 studies uitgevoerd bij vrouwen die lieten zien
dat testosteron gunstige effecten heft op seksueel verlangen, opwinding,
frequentie van seksueel bevredigende activiteit, plezier en responsiviteit
(Traish, 2009).

Het middel dat in deze studie wordt onderzocht, TBS-2, is een intranasale
testosterongel. In tegenstelling to andere toedieningsroutes zorgt toediening
van het bioadhesieve TBS-2 via de neus tot onmiddelijke opname van testosteron
in de hersenen en voor een snelle absorptie in de systemische circulatie
(Banks et al. 2009). Verwacht wordt dat afgifte van testosteron in het brein en
de systemische absorptie leidt tot een toename in seksueel verlangen en
orgasticiteit. Daarnaast zou TBS-2 effectief kunnen zijn in de behandeling van
anorgasmie op een *indien nodig* wijze, waarmee chronische blootstelling aan
testosteron kan worden vermeden.

Deze klinische trial wordt uitgevoerd om de invloed van een enkele dosis TBS-2
op het optreden van orgasme te onderzoeken.

Deze studie onderzoekt het effect van TBS-2 op het induceren van een orgasme
door seksuele stimulatie bij anorgastische vrouwen, op vier verschillende
tijdsmomenten na dosering. De farmacodynamische effectiviteit wordt onderzocht
door middel van vibrotactiele stimulatie (VTS) in combinatie met visuele
seksuele stimulatie (VSS). Deze VTS/VSS procedure is getest in een pilot studie
bij vrouwen (Laan & van Lunsen, 2002), en toonde aan dat VTS in combinatie met
VSS op een consistente wijze orgasme oproept in gezonde vrouwelijke
vrijwilligers zonder zelf-gerapporteerde problemen met het bereiken van een
orgasme. Intraindividuele variabiliteit in tijd-tot-orgasme (TTO) was
acceptabel. In de huidige studie zal eenzelfde clitorale vibrator worden
gebruikt.

Enkel-centrum gerandomiseerde, enkel-blinde placebogecontroleerde vijf-arm
parallel groep studie.

Deze studie bestaat uit twee delen: Deel I * seksuele stimulatie zonder
medicatie en Deel II * seksuele stimulatie met enkele dosis TBS2/placebo.
Indien deelneemsters tijdens de seksuele stimulatie in Deel I geen orgasme
bereiken mogen zij door naar Deel II van het onderzoek. In Deel II worden
proefpersonen at random toegewezen aan een enkele dosis TBS-2 of Placebo en
blootgesteld aan VTS/VSS 0.5 uur na dosering in de placebo arm of 0.5, 2.0, 4.0
of 8.0 uur na dosering in de TBS-2 behandel-arm. Er zitten tenminste 5 tot 7
dagen tussen Deel I en Deel II.

Deelnemers krijgen tijdens Visit 3 een enkele dosis (1.2 mg) TBS-2

Risico*s
De risico*s voor vrouwelijke proefpersonen zijn minimaal. Proefpersonen
ontvangen een enkele dosis van 1.2 mg TBS-2. Testosteron is goedgekeurd voor
gebruik bij vrouwen in de vorm van een pleister, Intrinsa. Na 48 weken
toediening waren regelmatig voorkomende bijwerkingen onder andere hirsutisme en
irritatie op de plaats van de pleister (wat niet van toepassing is in dit
onderzoek).

Voordelen
Het onderzoeksmiddel, TBS-2, is een intranasale testosterongel. In
tegenstelling to andere toedieningsroutes zorgt toediening van het bioadhesieve
TBS-2 via de neus tot onmiddelijke opname van testosteron in de hersenen en
voor een snelle absorptie in de systemische circulatie (Banks et al.
2009).TBS-2 heeft invloed op de amygdala. Verwacht wordt dat afgifte van
testosteron in het brein en de systemische absorptie leidt tot een toename in
seksueel verlangen en orgasticiteit. Daarnaast zou TBS-2 effectief kunnen zijn
in de behandeling van anorgasmie op een *indien nodig* wijze, waarmee
chronische blootstelling aan testosteron kan worden vermeden.