Een gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, placebo gecontroleerde fase III studie van regorafenib met de best mogelijke ondersteunende zorg versus placebo met de best mogelijke ondersteunende zorg bij patienten met metastaserende en/of inoperabele gastrointestinale stromale tumoren (GIST) met progressie van de ziekte ondanks eerdere behandeling met minstens imatinib en sunitinib

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat er studiespecifieke procedures plaatsvinden. De patiënt moet in staat en bereid zijn een schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënt van >= 18 jaar.
3. Het moet histologisch bevestigd zijn dat de patiënt metastaserende en/of inoperabele GIST heeft.
4. De patiënt moet bij een eerdere behandeling tenminste imatinib en sunitinib hebben gekregen, waarbij objectieve progressie van de ziekte of onverdraagbaarheid van imatinib evenals progressie van de ziekte tijdens de behandeling met sunitinib werd vastgesteld. Ook zijn progressie van de ziekte of onverdraagbaarheid van andere systemische behandelingen evenals nieuwe onderzoeksmiddelen toegelaten, met uitzondering van een eerdere behandeling met een andere vasculaire endotheliale groeifactorreceptorremmer (VEGFR-remmer).
5. De patiënt moet minstens één meetbare laesie hebben in overeenstemming met RECIST, versie 1.1. Een laesie in een eerder bestraald gebied komt in aanmerking als een meetbare ziekte, mits er objectief bewijs is van progressie van de laesie voorafgaand aan de opname in de studie.
6. Algemene welzijns ECOG (*Eastern Cooperative Oncology Group*) score van 0 of 1 .
7. Voldoende beenmerg-, lever- en nierfunctie, zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten die uiterlijk 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling moeten worden uitgevoerd:
- Totaal bilirubine <= 1,5 x normale bovengrens (ULN). De vaststelling van het gilbertsyndroom is toegelaten als totaal bilirubine lichtjes verhoogd is (< 6 mg/dl).
- Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <= 3,0 x ULN (<= 5 x ULN voor patiënten indien de lever betrokken is bij hun GIST).
- Lipase <= 1,5 x ULN.
- Serumcreatinine <= 1,5 x ULN.
- Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >=30 ml/min/1,73 m2 in overeenstemming met de verkorte formule van *Modified Diet in Renal Disease* (MDRD).
- *International normalized ratio* (INR) <= 1.5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <= 1,5 x ULN.
Patiënten die behandeld wordt met een anticoagulans, zoals warfarine of heparine, mogen deelnemen, mits er geen eerder bewijs is van een onderliggende abnormaliteit voor deze parameters. Dit zal nauwlettend worden gecontroleerd met minstens wekelijkse evaluaties totdat INR en PTT stabiel zijn, gebaseerd op een pre-dosis meting zoals gedefinieerd door de lokale standaardzorg.
- Trombocytentelling >= 100.000/mm3, hemoglobine (Hb) >= 9,0 g/dl, absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1.500/mm3. Transfusies bij patiënten opdat zij voldoen aan de inclusiecriteria zijn niet toegstaan.
- Grens voor alkalische fosfatase <= 2,5 x ULN (<= 5 x ULN voor patiënten bij wie de lever betrokken is bij hun kanker).
8. Herstel tot graad 0 of 1 volgens de NCI-CTCAE v4.0, of herstel tot de uitgangswaarden voorafgaand aan de eerdere behandeling met een eerdere toxiciteit als gevolg van het geneesmiddel/de procedure (met uitzondering van alopecia, anemie en hyperthyroïdie).

1. De patiënt is eerder behandeld met regorafenib. Patiënten die definitief uit de studie worden teruggetrokken, mogen niet opnieuw in de studie worden opgenomen.
2. De patiënt heeft eerder een behandeling gekregen met een vasculaire endotheliale groeifactorreceptorremmer (VEGFR-remmer), met uitzondering van sunitinib
3. De patiënt heeft voorafgaand aan de toediening van het studiegeneesmiddel goedgekeurde tyrosinekinaseremmers of onderzoeksmiddelen gekregen en dit binnen 1 week of 6 halfwaardetijden van die middelen, waarbij de kortste periode geldt.
4. Kanker, anders dan GIST binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie BEHALVE voor curatief behandelde cervicale kanker in situ, non-melanomale huidkanker, en oppervlakkige blaastumoren (Ta [niet invasieve tumor], en Tis [carcinoom in situ]).
5. Grote operatieve procedure, open biopsie, of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
6. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding. De patiënt is een vrouw op vruchtbare leeftijd die geen doeltreffend anticonceptiemiddel gebruikt. Vrouwen op vruchtbare leeftijd moet uiterlijk 7 dagen vóór aanvang van de behandeling met de studiemedicatie een zwangerschapstest hebben laten uitvoeren en vóór aanvang van de behandeling met de studiemedicatie moet de uitslag ervan negatief zijn.
Vrouwen op vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee akkoord gaan een doeltreffend anticonceptiemiddel (barrièremethode) te gebruiken vanaf het ondertekenen van het informatie- en toestemmingsformulier tot ten minste 3 maanden na toediening van de laatste dosis studiegeneesmiddel. De definitie van een doeltreffend anticonceptiemiddel wordt gebaseerd op het oordeel van de behandelend onderzoeker of een daartoe aangestelde medewerker.
7. De patiënt heeft congestief hartfalen *New York Heart Association* (NYHA) >= klasse 2.
8. Onstabiele angina (angina symptomen tijdens rust, nieuw beginnende angina, dat wil zeggen binnen de laatste 3 maanden) of een mycardinfarct (MI) binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling met studiemedicatie.
9. De patiënt heeft hartritmestoornissen die een behandeling met een antiaritmicum vereisen (een bètablokker of digoxine is toegelaten).
10. De patiënt heeft ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg, ondanks een optimale medische behandeling).
11. De patiënt heeft een feochromocytoom.
12. De patiënt heeft binnen de 6 maanden vóór aanvang van de behandeling met het studiegeneesmiddel een arterieel trombotisch of embolisch voorval gehad, zoals een cerebrovasculair accident (met inbegrip van intermitterende ischemische aanvallen) of longembolie.
13. De patiënt heeft binnen de 3 maanden vóór aanvang van de behandeling met het studiegeneesmiddel een veneus trombotisch voorval gehad, zoals diepe veneuze trombose.
14. De patiënt heeft een infectie > graad 2 volgens de *National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events* (NCI CTCAE) versie 4.0.
15. Patiënt is bekend met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
16. De patiënt heeft een epileptische aandoening die medicatie vereist.
17. Symptomatische metastatische hersen of meningeale tumoren.
18. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een allogene orgaantransplantatie.
19. De patiënt heeft momenteel of heeft een voorgeschiedenis van hemorragische diathese. Een hemorragie of bloeding van graad 3 of hoger volgens de NCI-CTCAE versie 4.0 binnen de 4 weken vóór aanvang van de behandeling met het studiegeneesmiddel.
20. De patiënt heeft een wond, zweer of botfractuur die niet geneest.
21. De patiënt heeft nierfalen waarvoor hemo- of peritoneale dialyse vereist is.
22. De patiënt heeft dehydratatie van graad >=1 volgens de NCI-CTCAE versie 4.0.
23. De patiënt vertoont misbruik van middelen, medische, psychische of sociale omstandigheden die een invloed zouden kunnen hebben op de deelname van de patiënt of de beoordeling van de studieresultaten.
24. Het is bekend dat de patiënt overgevoelig is voor het studiegeneesmiddel, voor de klasse waartoe het studiegeneesmiddel behoort of voor hulpstoffen in de formulering.
25. De patiënt heeft een ziekte of medische aandoening die niet stabiel is of die de veiligheid van de patiënt en zijn/haar therapietrouw in gevaar kan brengen.
26. De patiënt heeft een interstitiële longaandoening met nog steeds tekenen en symptomen op het moment van de screening.
27. De patiënt kan orale geneesmiddelen niet doorslikken.
28. De patiënt heeft persisterende proteïnurie van graad 3 of hoger volgens de NCI-CTCAE versie 4.0 (> 3,5 g/24 u, gemeten aan de hand van de verhouding urine-eiwit:creatinine van een willekeurig urinestaal).
29. De patiënt heeft een aandoening met betrekking tot malabsorptie.
30. De patiënt is nauw betrokken bij het onderzoekscentrum, bv. is een nauw familielid van de onderzoeker of is een persoon die erbij betrokken is (bv. werknemer of student in het onderzoekscentrum die toegang zou hebben tot studie documenten en gegevens in de case report formulieren (CRF)).
31. De patiënt heeft een toxiciteit die niet verdwenen is, die hoger is dan graad 1 volgens de NCI-CTCAE versie 4.0 (met uitzondering van alopecia, anemie en hyperthyroïdie) en die te wijten is aan een eerdere therapie/procedure.
32. De patiënt neemt tegelijkertijd aan een andere klinische studie deel.
33. Linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) < 50% of onder de onderste normaal limiet voor het instituut (de hoogste is van toepassing).
34. Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaakt (>= NCI-CTCAE versie 4 dyspnoea score 2).