Gerandomiseerd fase II onderzoek met paclitaxel, carboplatin en bevacizumab met of zonder nitroglycerinepleisters bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (niet van het type plaveiselcelcarcinoom) stadium IV (NVALT-12 studie)

De standaardbehandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is
platinumhoudende chemotherapie. De toevoeging van bevacizumb aan deze
behandeling leidt bij het niet-plaveiselcel carcinoom tot een betere
progressievrije (PFS) en totale overleving (OS). Er moet echter nog een verdere
verbetering worden nagestreefd.
Hypoxie van de tumor is een bekend verschijnsel bij longkanker. Het leidt tot
een slechtere prognose en houdt verband met resistentie tegen behandeling. DE
Hypoxia Inducible Factor (HIF) -1* is een belangrijke factor bij de regulatie
van de response op hypoxie. HIF activeert direct de vascular endothelial growth
factor (VEGF) en de VEGF-receptor. Bevacizumab beïnvloed dit pad door de
blokkering van VEGF.
In preklinische studies is aangetoond dat geneesmiddelen die stikstofoxide (NO)
afgeven door hypoxie geïnduceerde geneesmiddelenresistentie kunnen verminderen.
Nitroglycerine (NTG) geeft NO af. NTG verhoogd de bloedstroom in de tumor,
vergroot de medicatieafgifte aan de tumor en blokkeert HIF-1*.
In preklinische onderzoek remt de combinatie van bevacizumab en HIF-1* blokkade
de tumorgroei significant door stimulatie van de apoptose.
In een gerandomiseerd fase II onderzoek werd een toename van de respons rate
(RR) gezien van 42 tot 72% door toevoeging van NTG pleisters (25 mg per dag op
dag -2 tot +3) aan vinorelbine/cisplatin bij patiënten met een gevorderde vorm
van NSCLC. De tijd tot progressie nam toe van 185 tot 327 dagen.
De hypothese van de huidige studie is dat de toevoeging van NTG transdermale
pleisters aan chemotherapie en bevacizumab de PFS, RR en OS verbetert bij
patiënten met gemetastaseerde NSCLC van het niet-plaveiselcel type). In verband
met de te verwachten hoofdpijnklachten, is de dagelijkse dosering NTG verlaagd
tot 15 mg/24 u.

Primair: De toevoeging van nitroglycerinepleisters (15 mg per 24 u) aan de
standaardbehandeling van stadium IV NLSLC van het niet-plaveiselcel type
(carboplatin, paclitaxel en bevacizumab) leidt tot een hogere progressievrije
overleving in vergelijking met de standaardbehandeling.
Secundair: Geobjectiveerde response rate (ORR), disease control rate (DCR),
responsduur, totale overleving (OS) en safety.
Explorerend: Voorspelbaarheid van vroege respons en verminderde hypoxie met FDG
PET scanning en effecten van tumorhypoxie met hypoxie-PET-scan. Biomarkers.

Multicenter gerandomiseerd open fase II onderzoek met parallelle groepen.
Randomisatie naar:
1. Standaardbehandeling: paclitaxel 200 mg/m2 d1 * carboplatin AUC 6 d1 -
bevacizumab 15 mg/kg d1. Kuren om de 3 weken. Paclitaxel en carboplatin 4
kuren. Bevacizumab tot progressie.
2. Experimentele behandeling: paclitaxel 200 mg/m2 d1 * carboplatin AUC 6 d1 -
bevacizumab 15 mg/kg d1. Kuren om de 3 weken. Paclitaxel en carboplatin 4
kuren. Bevacizumab tot progressie. Plus nitroglycerine transdermale pleisters
15 mg per 24 u van dag -3 tot +2 van de eerste combinatiekuur tot de laatste
bevacizumab monotherapiekuur.
Duur van de studie: tot ziekteprogressie. Daarna follow-up voor overleving.
222 patiënten.

Behandeling met standaardtherapie +/- nitroglycerine.

De studie volgt de standaardbehandeling voor wat betreft medicatie (m.u.v. NTG
pleisters), ziekenhuisbezoeken, bloedonderzoek voor safety en beeldvorming
(m.u.v. PET scans).
Extra onderzoeken:
Bloedonderzoek biomarkers 4x 20-40 ml/keer.
In centra waarin de FDG PET scans tot de standaard behoort van het diagnostisch
traject, wordt deze herhaald na de 1e kuur. De hypoxie PET scan wordt alleen in
geselecteerde centra uitgevoerd.