Meervoudige dosisstudie om de farmacokinetiek, farmacodynamiek, veiligheid en
verdraagbaarheid van apixaban bij pediatrische proefpersonen met een blijvende centraal veneuze katheter te evalueren

Apixaban is een nieuwe, oraal werkzame, selectieve, omkeerbare remmer van de
stollingsfactor Xa (FXa) die voor verschillende indicaties ontwikkeld wordt,
waaronder preventie en behandeling van veneuze trombo-embolische voorvallen
(diepe veneuze trombose [DVT] en longembolie [PE]), preventie van
trombo-embolische verwikkelingen geassocieerd met boezemfibrilleren, en
secundaire preventie na acute coronaire syndromen.
In de pediatrie zijn aan centraal veneuze katheter (CVC) gerelateerde VTE
voorvallen niet ongewoon. Er is een duidelijke behoefte aan een veilig en
effectief oraal antistollingsmiddel voor de preventie van veneuze
trombo-embolie (VTE) bij kinderen met een hoog risico voor deze belangrijke
complicatie. Een recente studie toonde een toename aan van 70% in het
jaarlijkse percentage van VTE in de afgelopen 7 jaar bij > 11.000
gehospitaliseerde kinderen waarbij 63% van de kinderen meer dan 1 gelijktijdige
chronische medische aandoening had.
Terwijl de relatieve prevalentie bij de algemene bevolking laag is, zal deze
indicatie invloed hebben op de meerderheid van pediatrische patiënten die
profylactische anticoagulatie nodig hebben. VTE komt steeds vaker voor, omdat
een verbeterde overleving bij zieke kinderen de behoefte aan lange termijn
centrale veneuze toegang heeft doen toenemen. Dit geldt vooral voor kinderen
met kanker. De prevalentie van VTE bij deze populatie is ~20%. Afhankelijk van
de radiografische techniek die gebruikt wordt voor de diagnose, kan de
prevalentie variëren van 6 tot 72% waarvan > 90% van de gevallen asymptomatisch
is. Zesennegentig procent van de VTE's bij kinderen komt voor in associatie met
ernstige onderliggende ziekten zoals kanker, chirurgie, en aangeboren hart- en
vaatziekten met meestal 1 of meer andere verworven of aangeboren
risicofactoren. Toch kunnen de gevolgen destructief zijn, met inbegrip van VTE,
longembolie, verlies van de kritisch centraal veneuze toegang, en overlijden.
Ondanks deze overwegingen is er momenteel geen goedgekeurd antistollingsmiddel
voor de preventie van CVC-gerelateerde trombose bij kinderen beschikbaar. Het
eerste doel van deze studie is om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van
apixaban bij pediatrische patiënten met een permanente centrale lijn te
bestuderen, om te helpen de doses voor later geplande veiligheids- en
werkzaamheidsstudies bij pediatrische patiënten met CVC te kiezen.

Er is geen formele primaire onderzoekshypothese die statistisch moet worden
getest.
Het primaire doel is om de farmacokinetiek van meervoudige doses apixaban bij
pediatrische patiënten met een permanente centrale katheter te beoordelen.
De secundaire doelstelling(en) is/zijn als volgt:
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudige doses apixaban bij
pediatrische patiënten te beoordelen
* Om de farmacodynamiek (PD) van meervoudige doses apixaban op de PD-marker van
de anti-factor Xa-activiteit bij pediatrische patiënten te beoordelen
Een verkennend doel van deze studie is om de smakelijkheid van de orale
oplossing van apixaban bij de pediatrische populatie te beoordelen. Voor
patiënten bij wie een minimaal bloedverlies vereist is (bijv. jongere
patiënten), zal in groep 5 een push en pull-methode om bloed uit de CVC af te
nemen geëvalueerd worden, om de betrouwbaarheid van deze methode bij de jongste
groepen (groepen 1 en 2) te bepalen.

Dit is een open-label, sequentieel, oplopend meervoudige dosis, ontwikkeld
onderzoek bij pediatrische patiënten in de volgende leeftijdsgroepen:
Groep 1: neonaten tot 27 dagen oud
Groep 2: Zuigelingen * 28 dagen tot < 2 jaar
Groep 3: Jonge kinderen van 2 jaar tot < 6 jaar
Groep 4: Kinderen van 6 jaar tot < 12 jaar
Groep 5: Adolescenten van 12 jaar tot < 18 jaar
Voor de studie zal er een totaal van 60 proefpersonen doses toegediend krijgen.
Er zullen twee groepen worden aangenomen van elk 6 proefpersonen in elke
leeftijdsgroep (in totaal 12 proefpersonen per leeftijdsgroep). De eerste
onderzoeksgroep (groep A) krijgt een dosering waarvan wordt verwacht dat deze
blootstellingniveaus biedt gelijk aan de helft van de stabiele toestand waarop
gericht wordt (met andere woorden, een dosis die naar verwachting een mediane
maximale anti-Xa activiteit geeft gelijk aan de helft van deze die bepaald
wordt bij volwassenen na toediening van 2,5 mg tweemaal daags bij stabiele
toestand). Na controle van de veiligheid en de PD-gegevens van 6 patiënten in
de eerste studiegroep, zal de tweede studiegroep (groep B) binnen dezelfde
leeftijdsgroep een dosis ontvangen die het dubbele is van de dosis ontvangen in
de eerste groep, of een dosis waarvan wordt verwacht dat die een mediane
maximale anti-Xa activiteit geeft die gelijk is aan deze die bepaald wordt bij
volwassenen na toediening van 2,5 mg tweemaal daags in een stabiele toestand.
Het aantrekken van proefpersonen voor de oudere leeftijdsgroepen (groepen 3, 4
en 5) zal tegelijkertijd starten. De inschrijving voor de jongere
leeftijdsgroepen (groep 2A en 1A) zal beginnen na het bestuderen van de
gegevens uit de oudere leeftijdsgroepen, zoals specifiek in het protocol
beschreven is.
Op dag 1 en op de ochtend van dag 2 zullen de bijwerkingen en de
anti-Xa-gegevens voor elk proefpersoon worden beoordeeld. Dezelfde dosis zal
gebruikt worden voor de resterende behandelingsperiode (de avond van dag 2 tot
en met dag 10), tenzij uit de gegevens blijkt dat de anti-Xa-activiteit veel
hoger is dan verwacht, in welk geval een lagere dosis zal worden gegeven op de
avond voor dag 2 en gedurende dag 2. De geschatte duur van de studie is 32
dagen, wat 21 dagen voor de screeningperiode omvat: 10 dagen voor de
behandelingsperiode en 1 dag voor het beëindigingsbezoek.

Apixaban tweemaal daags toegediend in de vorm van een orale oplossing

Als onderdeel van het onderzoek, zal van de patiënt worden verwacht mee te doen
aan meerdere bezoeken aan het ziekenhuis, waar ze een lichamelijk onderzoek,
vitale functie-meting en bloedonderzoek voor beoordeling van de veiligheid
zullen ondergaan, urinedrugstesten (alleen voor adolescenten), een
zwangerschapstest (voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd) en
controle op bijwerkingen. Bovendien zal er van de patiënten worden verwacht dat
ze een aantal uren in het ziekenhuis blijven (bij bepaalde bezoeken) voor
farmacokinetische en farmacodynamische bloedafname. In een poging om het aantal
procedures die pijn of leed bij de patiënt kunnen veroorzaken te minimaliseren,
wordt de onderzoeker aangeraden monsters te halen uit de bij het proefpersoon
vooraf geïnstalleerde CVC. De reden hiervoor is de extra naaldprikken voor het
inbrengen van een perifere bloedafname via een IV katheter of het uitvoeren van
individuele bloedafname voor de vele benodigde monsters te voorkomen.
Patiënten (of hun verzorgers) zullen worden gevraagd om de smakelijkheid te
beoordelen met behulp van een visuele analoge schaal, op dagen 1, 2 en één van
de volgende dagen: 5, 6 of 7. De beoordeling van de smakelijkheid zal worden
gebruikt om de smaak van de apixaban-oplossing te beoordelen. Hoewel sommige
patiënten gehospitaliseerd kunnen zijn, vallen deze beoordelingen boven een
routine zorgstandaard. Dit is geen behandelingsonderzoek, en als zodanig is er
geen direct verwacht voordeel voor de proefpersonen die aan deze studie
deelnemen, anders dan het bijdragen tot het onderzoek van het product. De
mogelijke risico's voor de proefpersonen in dit onderzoek zijn naar verwachting
minimaal, maar het onderzoek kan de mogelijke risico's met apixaban en van de
procedures zelf inhouden. Deze procedures zullen worden uitgevoerd door
opgeleide medische zorgverleners zodat eventuele risico's of ongemak voor de
patiënt tot een minimum herbracht zouden moeten zijn.