Gerandomiseerd open label cross-over studie naar het effect van rapaycine op moeilijk behandelbare epilepsie bij kinderen met tubereuze sclerose complex.

Tubereuze Sclerose Complex (TSC) is een erfelijke aandoening die gepaard gaat
met aanlegstoornissen van de hersenen. Dit leidt tot epilepsie bij ongeveer 90%
van de aangedane kinderen. In het grootste deel van deze kinderen debuteert de
epilepsie in het eerste levensjaar.
Daarmee is TSC een van de meest voorkomende genetische oorzaken van epilepsie.
De epilepsie is meestal moeilijk behandelbaar en combinatie van epilepsie en
diverse medicatie die daarvoor nodig is leidt tot ontwikkelingsachterstand en
gedragsproblemen. Daarnaast geeft de aandoening zelf ook een verhoogd risico op
mentale retardatie en gedragsproblemen. Voorheen werd gedacht dat het alleen de
hamartomen (*tubers*) in de hersenen focus voor de epilepsie zijn, maar uit
dierexperimenteel onderzoek wordt steeds meer duidelijk dat de epileptogenese
in TSC hierdoor niet voldoende verklaard kan worden.
Het onderliggend defect van TSC is gelegen in het niet goed aanmaken van een
van de TSC eiwitten die in de normale het mTOR eiwit reguleren. Door
onvoldoende remming van het mTOR eiwit wordt de celproliferatie en
differentiatie in de hersenen verstoord. Het mTOR eiwit kan ook geremd worden
door een medicijn (rapamycine/sirolimus) dat in Nederland geregistreerd is voor
patiënten die een orgaan transplantatie hebben ondergaan. Uit dierexperimenteel
onderzoek op ons lab en dat van anderen blijkt dat het mogelijk is om met
rapamycine symptomen van epilepsie en mentale retardatie bij muizen
(grotendeels) te laten verdwijnen. Bij kinderen zijn casuïstische mededelingen
in de
literatuur verschenen dat de epilepsie goed reageert op rapamycine.
Dit betekent dat TSC mogelijk de eerste aandoening met ernstige epilepsie is
die zou kunnen reageren op behandeling van het onderliggende genetische
probleem in de hersencellen. Het is echter nog niet bekend of dit echt werkt
bij kinderen met TSC en moeilijk behandelbare epilepsie.

Met deze studie willen we onderzoeken of rapamycine een goede add-on
behandeling is voor kinderen met TSC en het syndroom van West of catastrofale
kinderepilepsie, die onvoldoende reageert op standaardbehandeling.

Kinderen die voldoen aan de inclusie criteria zullen gerandomiseerd worden
binnen een cross-over design voor rapamycine oraal danwel standaard
behandeling. Na zes maanden wordt er van behandeling gewisseld. Primaire
uitkomstmaat is aanvalsfrequentie. Bij inclusie en aan het eind van de elke
behandeling wordt een EEG gemaakt. Ook wordt naar de psychomotore ontwikkeling
gekeken. Veel aandacht zal worden gegeven aan het optreden van eventuele
bijwerkingen.

rapamycine (rapamune (R))

Er zijn voldoende aanwijzingen voor een potentieel therapeutisch effect van dit
middel is deze groep. Het onderzoek kan naar de aard van de aandoening niet
uitgevoerd worden in patienten die geen TSC hebben of in volwassenen met TSC
omdat de vraagstelling gericht is op de de behandeling van ernstige epilepsie
bij kinderen met TSC. Rapamycine grijpt specifiek in op het onderliggende
mechanisme van deze genetische aandoening.
Deze kinderen hebben door hun epilepsie en door de andere complicaties van TSC
reeds te maken met veel dokters en veel ziekenhuisbezoek. Zij krijgen allen
meerdere medicijnen tegen epilepsie die frequent bijwerkingen hebben. De
bijwerkingen van rapamycine zijn wat dat betreft vergelijkbaar. Ook krijgen zij
vaak medicijnen off-label, omdat zij niet uitkomen met de middelen die voor
jonge kinderen geregistreerd zijn. De onderzoeken die gebeuren krijgen deze
kinderen grotendeels ook routinematig (EEG, bloedonderzoek, lichamelijk
onderzoek).
Potentieel is er veel winst te behalen aan kwaliteit van leven voor deze
kinderen wanneer deze behandeling leidt tot een vermindering van
aanvalsfrequentie en verbetering van functioneren.

Belasting bestaat uit
- het innemen van de medicatie
- mogelijke bijwerkingen, we proberen dit tot een minimum te beperken door in
geval van bijwerkingen een dosis aanpassing door te voeren. De beschreven
bijwerkingen zijn dosis-afhankelijk. Frequent voorkomende bijwerkingen zijn
diarree, zweertjes in de mond, acne-achtige huiduitslag. Zeldzame bijwerkingen
zijn hoofdpijn, enkeloedeem, verhoogde gevoeligheid voor infecties of
verminderde wondgenezing. Ouders/verzorgers krijgen gedetailleerde uitleg over
wanneer ze contact op moeten nemen met een arts. Het bijwerkingenniveau van
rapamycine is vrij vergelijkbaar met andere medicijnen die deze kinderen vaak
krijgen (anti-epileptica, gedrags-beinvloedende medicatie). Er zijn geen fatale
bijwerkingen gerapporteerd bij TSC patienten.
- driemaal een EEG (dat is 1 of 2 keer extra boven wat ze anders zouden krijgen)
- zesmaal een capillaire bloedafname (vingerprik) voor medicatie-controle. Deze
kinderen worden routinematig minimaal eenmaal per jaar geprikt.