Een fase IIIb multicenter, open-label, gerandomiseerde en gecontroleerde studie naar de effectiviteit, veiligheid en populatie-farmacokinetiek van sapropterinedihydrochloride (Kuvan®) voor fenylketonurie (PKU) bij patiënten <4 jaar.

Fenylketonurie

Fenylketonurie (PKU) is een zeldzame stofwisselingsziekte veroorzaakt door
autosomaal recessieve mutaties in het gen van fenylalaninehydroxylase (PAH).
PAH is een leverenzym dat het aminozuur fenylalanine (Phe) omzet in tyrosine
(Tyr) (1). Door afwijkingen in het gen voor PAH kan het zijn dat er minder Phe
wordt omgezet in Tyr, waardoor Phe zich geleidelijk in het bloed opstapelt en
hyperfenylalaninemie (HPA) veroorzaakt (2). HPA gaat gepaard met
neurotoxiciteit, die leidt tot neurologische ontwikkelingsachterstand bij
zuigelingen en jonge kinderen en de neurocognitieve functies vermindert bij
oudere kinderen en volwassenen (3). Klinisch significante HPA door afwijkingen
in het gen van PAH wordt fenylketonurie (PKU) genoemd.
Fenylalanine is één van 8 essentiële aminozuren die het menselijk lichaam niet
de novo kan aanmaken. Tryptofaan is ook een essentieel aminozuur. Aan de
fysiologische behoefte aan Phe en andere essentiële aminozuren kan alleen
voldaan worden door deze via eiwitten in de voeding in te nemen. Phe is ook een
noodzakelijke precursor voor de synthese van Tyr, dat wordt beschouwd als een
voorwaardelijk essentieel aminozuur vanwege de afhankelijkheid van het
metabolisme van Phe. Tyrosine dient op zijn beurt als precursor voor de
neurotransmitter dopamine en voor schildklierhormonen. Tryptofaan is een
precursor voor de synthese van de neurotransmitter serotonine. Gewoonlijk
verschaffen de eiwitten in het dieet meer dan genoeg Phe, en de bloedspiegel
van Phe wordt op een niet-toxisch peil gehouden door verbruik, metabolisme en
uitscheiding. De omzetting van Phe in Tyr door PAH maakt normaal ongeveer 75%
uit van de verwerking van Phe uit de voeding. (1).
Bijna alle gevallen van klinisch significante HPA worden gedetecteerd in
routinescreeningstests voor pasgeborenen. Een recent overzicht van de
programma's uit 35 landen en regio's in de Europese Raad, met gegevens sinds
2004 (2001 voor Hongarije) meldde een incidentie bij de geboorte voor PKU van 1
op 8.034 (743 bevestigde diagnosen op 5.968.998 gescreende zuigelingen). De
prevalentie in de algemene populatie in Europa werd geschat op 4 op 100.000
(4). Deze lagere prevalentie, vergeleken met de incidentie, zou verschillen in
methodologie kunnen weerspiegelen, maar kan ook een hogere mortaliteit
betekenen voor patiënten die geboren werden vóór de invoering van screening bij
pasgeborenen en behandeling met dieet. Andere onderzoeken hebben de totale
wereldwijde incidentie van PKU bij pasgeborenen geschat op 1 op ongeveer
10-15.000 (2;5;6).
Vanwege de ernstige en verzwakkende aard van HPA en de zeldzaamheid ervan,
heeft deze aandoening de status van weesgeneesmiddel gekregen in de EU, VS,
Australië en Zwitserland.
Normale Phe-concentraties bij kinderen variëren naar gelang de leeftijd en
testmethode. De referentiegrenzen voor Phe in het serum bepaald door
ionenuitwisselingschromatografie in de Mayo Medical Laboratories (Rochester,
MN, VS), een veel gebruikt referentielaboratorium voor PKU, zijn 38-137 *mol/l
voor pasgeborenen (0 tot 1 maand), 31-75 *mol/l voor zuigelingen (1 tot 24
maanden) en 26-91 *mol/l voor oudere kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar)
(7). De Phe-spiegel in de circulatie bij onbehandelde zuigelingen en kinderen
met PKU bij een normaal dieet gaan tot >2000 *mol/l.

Behandeling door dieet

In de neonatale periode wordt meteen tijdens het proces om de diagnose van PKU
te bevestigen een Phe-beperkend dieet ingesteld door de hele eiwitinname te
beperken en medisch voedsel te bieden, zoals Phe-vrije eiwitsupplementen of
Phe-arm speciaalvoeding om aan de eiwitbehoefte te voldoen(8). De inname van
Phe wordt beperkt om de bloedspiegel binnen klinisch bepaalde therapeutische
streefgrenzen te houden. De naleving van het dieet wordt geëvalueerd door het
percentage van Phe-spiegels die binnen deze streefwaarden vallen. Bij kinderen
jonger dan 10 jaar is de naleving van het dieet meestal afhankelijk van de
ouders en gewoonlijk beter (meer dan 70% van de Phe-spiegels binnen de
streefgrenzen) (9). Het succes van behandeling door dieet is bewezen voor de
preventie van ernstige achterstand in de neurologische ontwikkeling. Niettemin
wordt de naleving van de behandeling sterk verwaarloosd bij oudere kinderen,
adolescenten en volwassenen omdat de strenge beperkingen niet altijd vol te
houden zijn en omdat de Phe-vrije eiwitsupplementen niet zeer smakelijk
zijn.(10)
Er is geen internationale consensus beschikbaar voor streefwaarden voor de
Phe-spiegel, maar de meest landen hebben richtlijnen (11). Streefwaarden voor
de Phe-bloedspiegel volgens leeftijd worden gedetailleerd weergegeven in tabel
3-1. Lage Phe-spiegels kunnen ook schadelijk zijn voor groei en ontwikkeling en
er kunnen al goede klinische resultaten behaald worden met Phe-bloedspiegels
die licht boven de normale waarden uitkomen.(12) Daarom zijn de therapeutische
streefwaarden voor de behandeling van kinderen met PKU niet gericht op het
bereiken van normale Phe-serumspiegels (2).

Primaire doelstellingen van dit onderzoek:
1. Evaluatie van de effectiviteit na 26 weken behandeling met Kuvan® +
fenylalanine-arm dieet voor het verhogen van de tolerantie voor fenylalanine in
de voeding (Phe-tolerantie), in vergelijking met dieettherapie afzonderlijk,
bij zuigelingen en kinderen <4 jaar met fenylketonurie (PKU). Phe-tolerantie
wordt gedefinieerd als de ingenomen hoeveelheid Phe in de voeding (mg/kg/dag)
bij behoud van Phe-streefwaarden in het bloed tussen 120-360 *mol/l
(gedefinieerd als *120 tot < 360 *mol/l).
2. Evaluatie van de veiligheid na 26 weken behandeling met Kuvan® bij
zuigelingen en kinderen <4 jaar met PKU.
3. Evaluatie van de bloedspiegels BH4 (tetrahydrobiopterine, sapropterine) via
geplande PopPK-monstername.

Secundaire doelstellingen van het onderzoek:
1. Evaluatie van Phe-spiegels in het bloed bij alle deelnemers tijdens de
26-weekse onderzoeksperiode.
2. Evaluatie van de effectiviteit van de behandeling met Kuvan® bij het
verbeteren van de tolerantie voor Phe in de voeding, vergeleken met de situatie
voorafgaand aan behandeling met Kuvan® tijdens de 26 weken durende
onderzoeksperiode bij zuigelingen en kinderen <4 jaar met PKU.
3. Beoordeling van de neuro-ontwikkelingsfunctie tijdens behandeling met
Kuvan®, vergeleken met dieetbehandeling afzonderlijk, tijdens de 26 weken
durende onderzoeksperiode bij zuigelingen en kinderen <4 jaar met PKU.
4. Beoordeling van mogelijke effecten op de bloeddruk tijdens de 26-weekse
onderzoeksperiode en de verlengingsperiode van 3 jaar.
5. Beoordeling van mogelijke effecten op de groei tijdens de 26-weekse
onderzoeksperiode en de verlengingsperiode van 3 jaar.
6. Evaluatie van de veiligheid op de lange termijn,
neuro-ontwikkelingsresultaten, tolerantie voor Phe in de voeding en
Phe-spiegels in het bloed tijdens de 3 jaar verlenging.
7. Onderzoek bij BH4-responsieve individuen van de voorspellende waarde van het
genotype fenylalanine-hydroxylase (PAH).

Na screening worden de geschikte deelnemers 1:1 gerandomiseerd voor behandeling
met: (a) 10 mg/kg/dag Kuvan® + Phe-arm dieet of (b) slechts een Phe-arm dieet
tijdens een 26-weekse onderzoeksperiode.
Het is de bedoeling dat bij alle deelnemers een Phe-streefwaarde in het bloed
tussen 120-360 *mol/l (gedefinieerd als *120 tot <360 *mol/l) wordt verkregen,
door middel van een gecontroleerde inname van voeding tijdens de 26-weekse
onderzoeksperiode. Als na ongeveer 4 weken blijkt dat de Phe-tolerantie van
een patiënt niet met >20% verhoogd is t.o.v. de baseline, wordt de dosis Kuvan®
in een enkele stap verhoogd tot 20 mg/kg/dag. In de onderzoeksperiode is een
populatie-farmacokinetiekstudie (PopPK) voorzien. Hierbij worden tijdens de
baseline (voorafgaand aan behandeling) bloedmonsters verzameld waarvan de
endogene BH4-spiegels gemeten worden. Tijdens de onderzoeksweken 5 tot en met
12 worden er ook PopPK-monsters verzameld.
Na het afronden van de onderzoeksperiode worden de deelnemers geschikt voor
deelname in de verlengingfase, waarin alle deelnemers een behandeling met
Kuvan® + Phe-arm dieet zullen krijgen. Bij patiënten die gerandomiseerd zijn
voor het Phe-arme dieet in de 26-weekse onderzoeksperiode, is de begindosis
Kuvan® tijdens de verlengingsperiode 10 mg/kg/dag. Behandeling van de
deelnemers tijdens de verlengingsperiode duurt 3 jaar of totdat commerciële
productie wordt goedgekeurd en beschikbaar komt voor kinderen <4 jaar met PKU.

Meting Phe-spiegels in het bloed (in het ziekenhuis + thuis) afname bloed PopPK-monsters BH4 reactie test

-