Rol van de glycocalyx bij pre-eclampsie

Pre-eclampsie is een potentieel levensbedreigende aandoening die bij 2-7% van
zwangere nullipara vrouwen optreedt en is een belangrijke oorzaak van maternale
en neonatale morbiditeit en mortaliteit in Nederland. Karakteristieke
eigenschappen van pre-eclampsie zijn een systemische verhoging van de
vasculaire permeabiliteit, vaattonus, proteïnurie en stollingsneiging.
Maternale sterfte is in de meeste gevallen toe te schrijven aan
cerebrovasculaire complicaties, waarschijnlijk als gevolg van disfunctioneren
van de cerebrale autoregulatie en verhoogde permeabiliteit van de
bloed-hersenbarrière. Zelfs na de bevalling hebben vrouwen die pre-eclampsie
hebben doorgemaakt een verhoogd risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire
complicaties en hebben zij een gestoorde flow-gemedieerde vasodilatatie.
De glycocalyx is een laag van complexe suikers op het endotheel en een
essentiële regulator van de vasculaire homeostase bij de mens. De glycocalyx
reguleert de vasculaire permeabiliteit voor macromoleculen, in het bijzonder in
de glomerulus, en is betrokken bij regulatie van de vaattonus door
shear-afhankelijke NO productie te mediëren. Daarnaast heeft de glycocalyx
potente anti-trombotische eigenschappen. Recente experimenten en eerdere
observaties suggereren dat disfunctioneren van de endotheliale glycocalyx een
cruciale rol zou kunnen spelen in het ontstaan van pre-eclampsie.
Zo is aangetoond dat kunstmatige afbraak van de glycocalyx in muizen
door infusie van hyaluronidase leidt tot een sterke verhoging van het eiwit in
de urine en systemische vasculaire lekkage, hetgeen ook wordt gezien bij
pre-eclampsie. Ten tweede is mRNA expressie van verschillende glycoproteinen
van de placenta tot 32 maal ge-upreguleerd in placenta's van pre-eclamptische
vrouwen ten opzichte van placenta's van vrouwen met een ongecompliceerde
zwangerschap wat een een rol voor de glycocalyx in pre-eclampsie ondersteunt .
Ten derde is de glycocalyx nauw betrokken bij signaaltransductie van VEGF and
TGF-beta door hun binding aan respewctievelijk FLT-1 and Endoglin op het
endotheliale celoppervlak te mediëren. De oplosbare circulerende vormen van
deze celoppervlak receptoren zijn geassocieerd met een verhoogd risico op
pre-eclampsie. Schade aan de glycocalyx zou kunnen resulteren in verhoogde
afgifte van deze receptoren door het endotheliale celoppervlak en zodoende een
verklaring kunnen bieden voor de relatie tussen deze oplosbare angiogenese
remmers en het risico op pre-eclampsie.
Gebaseerd op het bovenstaande is onze hypothese dat disfunctioneren van
de endotheliale glycocalyx een belangrijke rol speelt in de pathogenese van
pre-eclampsie en dat het geassocieerd is met een verhoogde vasculaire
permeabiliteit, vaattonus en stollingsneiging.

De rol van de glycocalyx in de pathogenese van pre-eclampsia vast te stellen
door te onderzoeken
- Of de glycocalyx aangedaan is bij vrouwen met pre-eclampsie en of dit
gerelateerd is aan de ernst van pre-eclampsie
- Of disfunctioneren van de glycocalyx geassocieerd is met verhoogde vasculaire
permeabiliteit, vaattonus en stollingsneiging bij pre-eclampsie
- Of disfunctioneren van de glycocalyx gassocieerd is met verstoringen in de
cerebrale autoregulatie
- Of disfunctioneren van de glycocalyx geassocieerd is met plasmaconcentraties
van sFLT-1 en sEndoglin, de circulerende
membraanreceptoren van respectievelijk VEGF and TGF-beta.

We hebben gekozen voor een case-control opzet om patiënten met pre-eclampsie te
vergelijken met gezonde zwangere controle patiënten gematched voor leeftijd van
de moeder en zwangerschapsduur. Patiënten en gezonde controles worden benaderd
voor deelname aan het aan het onderzoek. Zij worden geïnformeerd over de
achtergrond van de studie, mogelijke risico's en nadelen van deelname.
Potentiële proefpersonen worden, indien zij willen participeren, gevraagd
schriftelijk toestemming te verlenen. De studie bestaat uit drie visites: een
screening visite, een visite voor non-invasieve metingen binnen 24 uur na de
screeningvisite en een visite 12 weken na de bevalling. Gedurende de
screeningvisite zal een korte anamnese en lichamelijk onderzoek worden
verricht. Bij het tweede en derde bezoek wordt 24 uurs urine verzameld en
worden de volgende non-invasieve metingen verricht. 1. bloeddrukmeting met
conventionele sphygmomanometrie, 2. de glycocalyx zal worden gevisiualiseerd
met SDF imaging, 3. met behulp van een Nexfin systeem (BMeye, Amsterdam, The
Netherlands) zal een non-invasieve arteriële drukgolf registratie van een
vinger verricht worden voor continue monitoring van hartslag, bloeddruk,
slagvolume, hartminuutvolume, en perifere vasculaire weerstand, 4.
transcraniele Doppler (TCD) metingen zullen worden verricht om de cerebrale
bloedstroomsnelheid van de arteria cerebri media te onderzoeken. Ten slotte zal
bloed worden afgenomen voor standaard laboratorium tests, metingen van
stollingstijden, glycocalyx bestandelen en enzymen, en angiogeneseremmers . Een
derde visite zal worden gepland 12 weken na de geboorte van de baby. Bij deze
laatste visite worden dezelfde metingen herhaald als bij de tweede visite.
Daarnaast wordt ook non-invasief de flow gemedieerde vasodilatatie gemeten
middels onderarm plethysmografie.

Deelnemers zullen worden gevraagd ongeveer 2 uur verspreid over 3 visites aan
de metingen te besteden. Bij twee visites zullen bloedmonsters worden genomen
middels venapunctie met een totaal volume van 100 ml (50 ml per keer). De
puncties zullen zoveel mogelijk worden gecombineerd met routine bloedafname om
het aantal venapuncties tot een minimun te beperken. Er is behalve een zere
plek of hematoom ter plaatse van de punctie geen risico verbonden aan deelname.
Alle andere metingen zijn niet-invasief en veilig voor moeder en kind.