Een open-label onderzoek naar de effecten van een nieuw ontstekingsremmend geneesmiddel (ARA 290) in patiënten met reumatoïde artritis.

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische inflammatoire ziekte met een
prevalentie van 1%. Patienten presenteren zich met symmetrische zwelling van de
gewrichten en systemische inflammatie. Onvoldoende behandelde RA leidt tot
ernstige schade aan de gewrichten, verminderd functioneren en comorbiditeit. RA
is geassocieerd met een verhoogde mortaliteit en een verlaagde
levensverwachting. Cardiovasculaire ziekte is een van de belangrijkste
doodsoorzaken in RA. Actieve inflammatie is een belangrijke voorspeller van
cardiovasculair gerelateerd overlijden.
In de afgelopen decennia is de hoeveelheid aan verschillende medicatie om RA te
behandelen substantieel uitgebreid met verschillende soorten disease modifying
drugs (DMARDs) en biologicals. Met de medicatie die op dit moment beschikbaar
is, wordt bij 20% van de patienten echter geen lage ziekteactiviteit bereikt.
Remissie wordt slechts in 22-49% (afhankelijke van de definitie) bereikt.

Erythropoieteine (EPO) is een bekende stimulator van de erythrocytenproductie
en wordt gebruikt in de behandeling van anemie, bijvoorbeeld in patiënten met
chronische inflammatie. Naast een positief effect op de hematopoiese heeft EPO
nog andere biologische activiteiten. Deze kunnen het best worden samengevat als
het tegengaan van het schadelijke effect van proinflammatoire cytokines op
weefsel. EPO gebruikt voor deze activiteiten een andere receptor dan de
hematopoietische receptor. Deze weefselbeschermende receptor heeft een lagere
affiniteit voor EPO en reageert daarom niet op EPO in de concentraties aanwezig
in het serum, maar in plaats daarvan op grotere hoeveelheden lokaal
geproduceerd EPO. Daarbij is de hematopoietische receptor altijd in het lichaam
aanwezig, terwijl de weefselbeschermende receptor alleen tot uiting komt bij
weefselschade, waarbij maar een kort contact met EPO nodig is om langdurige
biologische activiteit te veroorzaken.
Helaas heeft EPO, in de hoge concentraties die nodig zijn voor deze activiteit,
een verhoogd risico op levensbedreigende thrombose als belangrijke bijwerking.
Daarom is een aantal weefselbeschermende cytokines ontwikkeld die alleen binden
aan de weefselbeschermende receptor en geen hematopoietische eigenschappen
hebben.

ARA290 is zo*n weefselbeschermend peptide, waarvan in preklinische modellen is
aangetoond dat het anti-inflammatoire activiteiten heeft. In patiënten met RA
is bij onderzoeken naar de behandeling van anemie met erythropoietine gezien
dat deze behandeling ook een positief effect had op de ziekteactiviteit. Deze
observaties suggereren dat activatie van de weefselbeschermende erytropoietine
receptor de ziekteactiviteit zou kunnen verlagen in patiënten met actieve RA.
Daarom willen wij in een klinische studie de effecten van ARA 290 in patienten
met actieve reumatoide artritis meten.

Dit is een proof of principle study met een open label karakter, bij 14
patiënten.
Het doel van het onderzoek is om de effectiviteit en veiligheid van ARA 290 in
patiënten met actieve reumatoïde artritis te onderzoeken. Om de effectiviteit
te beoordelen wordt gekeken naar ziekteactiviteit op basis van
gewrichtsonderzoek, dagelijks functioneren, gezondheid en welzijn en stemming
en symptomen van depressie op basis van vragenlijsten, en systemische
inflammatie op basis van laboratoriumonderzoek. Veiligheid wordt in kaart
gebracht door registratie van adverse events en serious adverse events, zowel
via rapportage als via lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek.

Patiënten die in aanmerking komen voor deelname, omdat zij actieve reumatoïde
artritis hebben, worden gerecruteerd door hun reumatoloog en voorgelicht door
de onderzoeksarts. Na tekenen van informed consent gaat het onderzoek van
start.
Bij de eerste onderzoeksvisite zal een screening plaats vinden om te kijken of
de onderzoekspatient voldoet aan alle criteria. Wanneer dit het geval is zal er
geloot worden tussen 2 groepen.
De behandelingsduur voor iedere patiënt is 4 weken. De ene groep zal gevraagd
worden 1x per week naar het ziekenhuis te komen voor behandeling met ARA290 (iv
behandeling die 2 minuten duurt, waarna nog een half uur observatie), de andere
groep zal naast deze visite nog 2x per week komen voor een 2e en 3e ARA290
gift. In totaal krijgt de 1e groep 4 giften ARA 290, verdeeld over 4 weken, en
de 2e groep 12 giften, verdeeld over 4 weken. In elke groep zullen 6 patienten
worden ingedeeld.
Aan het begin en aan het eind van deze periode zal het dagelijks functioneren
worden onderzocht door middel van een gevalideerde vragenlijst (health
assessment questionnaire HAQ). Daarbij zal worden gekeken naar gezondheid en
welzijn, gemeten met de Short Form 36 vragenlijst en naar stemming en symptomen
van depressie gemeten met de BDI-II vragenlijst. Bij iedere wekelijkse controle
wordt de HAQ opnieuw ingevuld. Daarnaast wordt lichamelijk onderzoek inclusief
gewrichtsonderzoek, laboratoriumonderzoek en beoordeling van de
ziekteactiviteit verricht. Er zal actief gevraagd worden naar eventuele
bijwerkingen.
Een maand na de laatste gift zal nog een onderzoeksvisite plaatsvinden waarbij
opnieuw lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en beoordeling van
ziekteactiviteit en functioneren zal plaatsvinden.
Hierna zullen patienten maandelijks worden gebeld (tot een half jaar na de
laatste behandeling) om te vragen naar klachten die wijzen op verhoogde
ziekteactiviteit of mogelijke late bijwerkingen. Wanneer die worden gemeld,
worden patienten nog eenmaal gevraagd naar het ziekenhuis te komen voor een
evaluatie (laboratoriumonderzoek, beoordeling van ziekteaciviteit).

4 of 12x, afhankelijk van loting, behandeling met 2 mg ARA-290 per infuus.

Belasting: patient moet een screeningsonderzoek ondergaan en daarna gedurende
een maand 1 danwel 3 x per week naar het ziekenhuis komen voor de behandeling
met ARA 290, waarna nog 2 onderzoeksvisites zullen plaatsvinden.

Risico: Omdat de patient de eigen medicatie blijft gebruiken is het risico van
verdere verhoging van de ziekteactiviteit niet toegenomen ten opzichte van de
situatie waarbij patient niet aan het onderzoek zou deelnemen.
Er zijn geen bijwerkingen bekend van ARA 290. Echter er zouden onbekende
bijwerkingen of een allergische reactie kunnen optreden.

Ongemakken: door de iv behandeling en venapuncties zouden blauwe plekken kunnen
optreden.