Een fMRI-onderzoek naar de effecten van NicVAX® en placebo op de activerende effecten van nicotine op het Centraal Zenuwstelsel en gedrag.

Bij 20,000 (15%) van alle sterfgevallen per jaar in Nederland is het roken van
sigaretten betrokken. De meeste rokers zijn zich bewust van de gevolgen voor de
gezondheid en willen wel stoppen, maar hebben moeite dit daadwerkelijk te doen.
Slechts 3-5% van de rokers die stoppen zonder hulp is succesvol. Aangezien de
overgrote meerderheid van degenen die proberen te stoppen zal falen, is de
noodzaak van een betere aanpak van het stoppen met roken duidelijk en dringend.
De meeste effecten van nicotine op het centrale zenuwstelsel (CZS) worden
rechtstreeks gemedieerd door nicotine-moleculen. Een veilige en effectieve
manier om de effecten van nicotine te blokkeren is van groot belang als een
potentiële behandeling voor nicotine verslaving. Het kan bijzonder effectief
zijn voor terugvalpreventie.
Behandeling met NicVAX stimuleert de productie van specifieke antilichamen
tegen nicotine. Deze antilichamen binden de kleine nicotine-moleculen, waardoor
ze de bloed-hersenbarrière (BBB) niet passeren en dus CZS stimulatie wordt
voorkomen. Toediening van nicotine na vaccinatie zal geen of minder directe
effecten van nicotine op CZS stimulatie tonen. De blokkerende effecten van de
nicotine-specifieke antistoffen zullen worden geëvalueerd op verschillende
cognitieve taken en de reactiviteit van roken-gerelateerde cues.

Belangrijkste doel; aantonen dat NicVAX voorkomt dat nicotine het CZS activeert
en cognitieve prestaties beïnvloedt ten opzichte van placebo.
Secundaire doelstelling; om te evalueren hoe de veranderingen in de
stimulerende eigenschappen van nicotine op het CZS van invloed zijn op
subjectieve metingen en de verslavende eigenschappen van nicotine.

Voor zo ver ons bekend is dit de eerste fMRI-studie welke de gevolgen van een
nicotine challenge op hersenactiviteit onderzoekt na vaccinatie resulterend in
nicotine specifieke antilichamen om deze effecten te verzachten. Terwijl
gelijktijdig de effecten op de cognitieve prestaties, craving (zucht naar) en
stemming geëvalueerd worden..

Nicotine afhankelijkheid en stemming zullen worden geëvalueerd tijdens elk
bezoek aan het onderzoekscentrum, nicotine-afhankelijkheid wordt opnieuw
geëvalueerd 6 maanden na de laatste vaccinatie om langdurige onthouding te
beoordelen in correlatie met hersenactiviteit in verschillende condities.
De resultaten zullen helpen verklaren: (1) hoe NicVAX blokkerende
eigenschappen de effecten van een nicotine uitdaging verhinderd, (2) hoe de
directe effecten van nicotine op het centrale zenuwstelsel bijdragen tot
afhankelijkheid, (3) of roken wordt onderhouden door voorbijgaande verbetering
van de prestaties of (4 ) om cognitieve tekorten tijdens onthouding te
voorkomen; (5) hoe vaccinatie welke resulteert in specifieke antilichamen de
reactie van het CZS op nicotine veranderd en daarmee de verslavende
eigenschappen van nicotine

within-subject cross-over (nicotine challenge) double-blind placebo controlled
(vaccine) study

PPN worden gerandomiseerd naar twee parallele groepen; NicVAX versus Placebo 5
injecties.
PPN zijn hun eigen controle en zullen twee maal getest worden éénmaal met een
nicotine challenge, eenmaal placebo, eveneens gerandomiseerd.

De groep zal worden gerandomiseerd in twee subgroepen, de ene groep zal 5 injecties met NicVAX, 4 weken interval, in de afwisselende m. deltoideus ontvangen, de andere groep krijgt placebo vaccinaties. Op de fMRI-scan sessies zullen beide groepen een nicotine uitdaging of placebo ontvangen in de vorm van nicotine kauwgom 2 mg (gerandomiseerd).

De deelnemers voltooien een medische vragenlijst (15-30 min) en een medisch
onderzoek (45 min., 2 bloedmonsters, een urinemonster en een
elektrocardiogram). Alle deelnemers zullen worden gevaccineerd met NicVAX of
placebo 5 keer op dag 0, 28, 56, 84, 112 (4 weken tussen elke injectie)
Tijdens de training (Dag 0; ± 1,5 uur) zullen de in- en exclusiecriteria en de
uitgangswaarden van de resultaten van laboratoriumonderzoek worden herzien om
ervoor te zorgen dat er geen veranderingen in de gezondheid van de deelnemers
zijn opgetreden sinds de screening. Deelnemers worden gerandomiseerd en
ontvangen de eerste dosis NicVAX 400µ in 1 ml intramusculair of een placebo. De
cognitieve fMRI taak zal worden getraind in een dummy-scanner. Latere
vaccinaties (dag 28, 56, 84, 112) moet worden gegeven in de afwisselende m.
deltoideus. De deelnemers zullen worden geobserveerd gedurende 30 minuten om
mogelijke bijwerkingen te monitoren. Bijwerkingen, vitale functies en
co-medicatie worden de gehele studie door geregistreerd. Tijdens elke test
sessie (dag 133, 140) voltooien deelnemers 5 vragenlijsten (30 minuten totaal)
en worden verschillende cognitieve taken uitgevoerd in de fMRI-scanner
(scan-sessie in totaal 85 min.). De laatste scan sessie (dag 140)worden drie
bloedmonsters(5-8 ml per stuk) genomen voor nicotine-specifieke antilichaam
beoordeling en het monitoren van eventuele hematologische / chemische
veranderingen.
In totaal duurt de studie 20 uur. De deelnemers ontvangen 10 euro / uur
vergoeding (ook reistijd). Per fMRi-recordingssessie is er een bonus van 35,-
bij compliance met de nicotine onthouding. Het risico van de vaccinatie, fMRI
scanning en van toediening van 2 mg nicotine kauwgom is verwaarloosbaar voor
zorgvuldig gescreende deelnemers.
De nicotine-specifieke antilichaam klinisch vaccin is getest op verschillende
gelegenheden, in deze studies geen grote bijwerkingen gemeld. Lokale
reactogeniciteit was mild tot matig en geneest spontaan. Het vaccin wordt
geassocieerd met een daling van het aantal gerookte sigaretten per dag en een
hoger slaagpercentage bij pogingen het roken te stoppen;er is minder terugval
in rookgedrag. De groep die het vaccin ontvangt kan dus in theorie minderen met
roken of stoppen, waaruit voordelen voor de gezondheid voortvloeien.