Microdosering (intraveneus en oraal) en orale dosis van S 47445 om de absolute biologische beschikbaarheid, farmacokinetische parameters en de uitscheidingsbalans van S 47445 in gezonde jonge mannelijke vrijwilligers te beoordelen.

S 47445 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van de ziekte van Alzheimer. De ziekte van Alzheimer wordt in verband gebracht
met verstoringen in de uitwisseling van *boodschapper*-moleculen
(neurotransmitters) tussen cellen in de hersenen en het zenuwstelsel. S 47445
wordt ontwikkeld om deze uitwisseling te verbeteren.
S 47445 is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al eerder aan mensen
toegediend.

Het doel van het onderzoek is na te gaan hoe snel en in hoeverre S 47445 in het
lichaam wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd).
S 47445 is radioactief gemerkt met koolstof-14 (14C) zodat het mogelijk is om S
47445 te volgen in bloed, urine en ontlasting. Ook zullen de veiligheid en
verdraagbaarheid van S 47445 worden onderzocht. Tevens zal de biologische
beschikbaarheid (maat voor de hoeveelheid medicatie dat daadwerkelijk wordt
opgenomen in het lichaam) van S 47445 worden onderzocht.

Procedures en handelingen
Voor-en nakeuring:
Klinisch laboratorium, lichamelijk onderzoek, ECG, gewicht, vitale functies
(BP, temperatuur en HR) en bijwerkingen; alleen tijdens de voorkeuring:
medische en operatie geschiedenis, relevante eerdere behandelingen,
psychologisch onderzoek, alcoholrugs testen, HBsAg, anti HCV en anti-HIV 1/2,
lengte, EEG en CYP2D6 genotypering;
tijdens binnenkomst in de kliniek op dag -1: medische en operatie gescheidenis,
alcohol en drugs testen en ADME genotypering

Observatie periode:
twee perioden in kliniek van -17 uur tot en met 144 uur (Dag 7) na toediening
van de onderzoeksmedicatie.

Blood sampling:
voor farmacokinetiek van S 47445 en totale radioactiviteit in plasma: periode 1
en 2: pre-dosis tot en met 96 uur post-dosis
voor CYP2D6 genotypering: eenmaal tijdens de voorkeuring
voor ADME genotypering: eenmaal op Dag -1 van periode 1

Urine afnames:
voor farmacokinetiek van S 47445 en totale radioactiviteit: periode 1 en 2:
pre-dosis en tot en met 120-144 uur post-dosis

Ontlasting afname:
voor farmacokinetiek van S 47445 en totale radioactiviteit: periode 1 en 2:
pre-dosis en tot en met 120-144 uur post-dosis

Veiligheid:
Bijwerkingen: tijdens de gehele studie; lichamelijk onderzoek, vitale functies
en ECG: pre-dosis en op verschillende tijdspunten tijdens de studie.

In periode 1 krijgen de vrijwilligers een enkelvoudige orale dosering van 20 mg van niet gemerkt S 47445 toegediend, na een nacht nuchter zijn (minimaal 10 uur), in de vorm van 4 tabletten met 250 mL water. Drie uur later krijgen ze, gedurende 15 minuten een 2,5 mL oplossing toegediend via een infuus, dat 50 mcg radioactief gemerkt S 47445 bevat., In periode 2 krijgen de vrijwilligers een enkelvoudige orale dosering van 50 mcg radioactief gemerkt S 47445 toegediend, na een nacht nuchter zijn (minimaal 10 uur), als een 2,5-mL oplossing.

Registratie van bijwerkingen

Bloedafname, verblijfscanule: Tijdens dit onderzoek wordt minder dan 500 ml
bloed afgenomen. In beide perioden wordt een canule ingebracht voor de
bloedafnames op Dag 1 en Dag 2. Op de overige dagen zal bloed worden afgenomen
door een ader aan te prikken.

Dosering door middel van een infuus: Bij de toediening van de
onderzoeksmedicatie door middel van een infuus wordt een extra verblijfscanule
ingebracht naast de verblijfscanule die gebruikt wordt voor de bloedafnames.

Verzamelen urine en ontlasting: In beide perioden wordt urine en ontlasting
verzameld tot 144 uur na toediening van S 47445 (dus tot Dag 7). Een blanco
urine- en ontlastingsmonster worden verkregen vóór toediening van de
onderzoeksmedicatie.

Hartfilmpjes (ECG*s): Er worden regelmatig ECG*s gemaakt: voornamelijk op Dag 1.

Electro Encefalogram (EEG): Omdat van de studie medicatie verwacht wordt dat
deze invloed heeft op de hersenen, wordt, om problemen te voorkomen, tijdens de
voorkeuring gecontroleerd of de hersenfunctie normaal is.

Genotypering voor CYP2D6: Als onderdeel van de keuring wordt een genotypering
uitgevoerd om de capaciteit van de lever voor de omzetting van geneesmiddelen
te kunnen vaststellen.

Bloedafname voor DNA onderzoek: Op Dag 0 zal een extra bloedmonster afgenomen
worden dat gebruikt kan worden voor het uitvoeren van analyses op genetisch
materiaal (DNA).

In voorgaande klinische onderzoeken met S 47445 met 100 gezonde vrijwilligers,
met enkele doseringen tot en met 800 mg en met meervoudige doseringen (21
dagen) tot en met 100 mg werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd: dorst,
duizeligheid en lage bloeddruk bij opstaan, bloeduitstorting op de voet,
hoofdpijn, warm gevoel en roodheid van de huid. Geneesmiddelen met een
vergelijkbare werking geven soms onrust, angst of slapeloosheid.