Multicenter fase II onderzoek met dosisescalatie (binnen de proefpersoon) naar de voorlopige werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van onderhuidse injecties met pasireotide (SOM230) gevolgd door pasireotide LAR bij patiënten met het dumpingsyndroom (CSOM230X2203)

Het dumpingsyndroom is een complicatie van slokdarm- en maagchirurgie, zoals
bariatrische of oncologische operaties. De schattingen lopen uiteen van 5-50%
van de patiënten. De operatie leidt tot een verminderde maagcapaciteit,
waardoor ere en snelle influx van voedsel in de dunne darm plaats vindt.
Hierdoor wordt een cascade van gebeurtenissen geluxeerd direct na tot ca. 3 uur
na een maaltijd. Door het verschijnen van hyperosmolair en onverteerd materiaal
in het duodenum wordt vocht aangetrokken vanuit het intravasculaire
compartiment met een vermindering van het circulerend vocht, tachycardie en,
een enkele keer, syncope. De vochtverschuiving naar het duodenum leidt ook tot
distensie van de dunne darm en darmkrampen. Gastroïntestinale (GI) hormonen
komen als een reactie op de snelle aanvoer van suikers naar de dunne darm op
ongecontroleerde wijze vrij. Dit leidt tot veranderingen in GI motiliteit en
secretie en tot hemodynamische effecten, zoals systemische hemoconcentratie en
hypotensie. Een hyperinsulinemie als reactie op een te snelle glucoseabsorptie
kan resulteren in hypoglycemie. De diagnose wordt bevestigd met een aangepaste
orale glucose tolerantietest (GTT) van 3 uur, waarbij vroege veranderingen in
hematocriet en polsfrequentie en later optreden van hypoglycemie worden
beoordeeld.
Het dumpingsyndroom kan een grote impact hebben op de kwaliteit van leven, mede
door het zeer strenge dieet dat gevolgd moet worden. Op dit moment zijn er geen
voor deze indicatie geregistreerde geneesmiddelen. Met de toevoeging van
voedseladditieven kan de GI passagetijd worden verlengd, maar uit studies
blijkt een lage therapietrouw door verdraagbaarheidsproblemen. Geneesmiddelen
die de glucoseopname vertragen zijn in de dagelijkse praktijk gebruikt. Kleine
studies wijzen op een verbeterde glucosetolerantie, een geringer vrijkomen van
GI hormonen en een lagere incidentie van hypoglycemie. Deze middelen werken
alleen tegen de late verschijnselen van het dumpingsyndroom en hebben
onaangename bijwerkingen.
Somatostatineanalogen (SSA) zijn niet geregistreerd voor de behandeling van het
dumpingsyndroom. Uit studies blijkt dat octreotide effectief zou kunnen zijn.
Octreotide vertraagt de maagontlediging. Verder remmen SSAs het vrijkomen van
insuline en andere GI hormonen sterk. Het onderdrukken van insuline en
secretine hormonen kan van bijzonder belang zijn bij het tegengaan van
hypoglycemie.
Pasireotide (SOM230) is een SSA met een uniek bindingsprofiel met een hogere
affiniteit voor menselijke somatostatinereceptoren dan de huidige SSAs.
Pasireotide onderdrukt de insulinesecretie en laat de gevoeligheid voor
insuline van de lever en de periferie ongemoeid. Voorts vermindert pasireotide
de incretinerespons direct na het gebruik van glucose tijdens de GTT tot 90-
120 minuten. Deze onderdrukking is naar verwachting sterker dan met octreotide.
De huidige studie is opgezet om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek
van pasireotide te bestuderen bij patiënten met het dumpingsyndroom. De studie
begint met een dosisescalatie fase met subcutaan pasireotide (3 maal per dag),
gevolgd door een behandeling met pasireotide LAR. De LAR vorm is een
langwerkende vorm, die eens per 4 weken intramusculair toegediend wordt.

Primair: Beoordeling van het behandeleffect van pasireotide s.c. op plasma
glucose tijdens GTT aan het einde van de s.c. dosisescalatie fase.
Secundair: Polsfrequentie, hematocriet, insuline, glucagon, GLP-1 en GIP
secretie tijdens GTT aan het einde van de s.c. dosisescalatie , LAR en
extensiefase, glucose tijdens GTT aan het einde van de LAR en extensiefase,
symptomen, kwaliteit van leven, veiligheid, toxiciteit, PK.

Multicenter open-label, intra-patiënt dosisescalatie fase II onderzoek.
* Screening.
* Dosisescalatie fase (3 maanden) met een startdosering pasireotide van 3 dd 50
*g s.c., te verhogen met 3 dd 50 *g s.c. tot 3 dd 200 *g afhankelijk van GTT
resultaten.
* LAR fase (3 maanden) met pasireotide 1 maal per 4 weken LAR 10 of 20 mg,
afhankelijk van de laatste dosering in de s.c. dosisescalatie fase.
* LAR extensiefase (6 maanden), alle patiënten die baat hebben bij pasireotide
LAR behandeling. Dosis kan opgetitreerd worden tot een maximum van 60 mg,
afhankelijk van werkzaamheid.
In alle fasen kan de dosering omlaag worden getitreerd in geval van
veiligheidsproblemen.
Ca. 43 patiënten.

Behandeling met pasireotide s.c. en LAR.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur ca. 1 jaar. 19 bezoeken.
3 maanden 3 dd 1 subcutane injectie (1 ml), daarna eens per 4 weken i.m.
injectie (2 ml ???).
Elk bezoek: lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek (250 ml totaal).
GTT 16 keer. Duur ca. 3 uur, 7 bloedmonsters.
PK bloedmonsters (2,5 ml): 3 lange meetdagen (parallel met GTT) 7 monsters in
ca. 3 uur (en na eventuele dosisverhoging in de escalatiefase). Bij 13 bezoeken
1 monster.
Urineonderzoek 15 keer.
ECG 14 keer.
CT/MRI (indien maligniteit in het spel) bij screening
Vragenlijst kwaliteit van leven (2) en dumpingklachten (1) 18 keer. Invullen
kost ca. 15 minuten per keer.