een multicentrum, gestadieerde, fase 2 studie naar de effectiviteit van orale BEZ235 met maximaal ondersteunende zorg in vergelijking met placebo met maximaal ondersteunende zorg bij patienten met gevorderde pancreas NET na het falen van mTOR remmer therapie

1. Patienten met gevorderde, histologisch bebevestigde lage of gemiddelde graad pancreas NET volgens WHO 2010 classificatie, met radiologisch bevestigde ziekte progressie op de laatste therapie. Tumorweefsel (verse of bestaand) moet beschikbaar gesteld worden voor bevestiging van moleculaire profielen aangaande PI3K mechanisme.
2. patient is resistent op mTOR remmer therapie. Er mogen geen andere therapieen zitten tussen mTOR therapie en BEZ235
3. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, bepaald middels CT of MRI.
4. Behandeling met SSA is toegestaan, mits de patient minimaal 2 maanden stabiel is op deze therapie en deze dosering behouden tijdens de studie.
5. Adequate beenmergfunctie en orgaanfunctie:
* ANC * 1.5 x 109/L,
* bloedplaatjes * 100 x 109/L
* Hemoglobine > 9 g/dL
* INR < 2.0,
* Serum creatinine * 1.5 x ULN,
* Totaal serum bilirubine * 1.5 x ULN
* ALT en AST * 3 x ULN (* 5x ULN in patienten met lever metastasen),
* Nuchter plasma glucose * 140 mg/dL or * 7.8 mmol/L,
* HbA1c * 8%.
6. WHO PS * 1
7. volwassen mannen en vrouwen (>18jaar)
8. getekende toestemmingsverklaring

1. Patient heeft een eerdere therapie gehad op basis van PI3K remmer of AKT remmer voor de behandeling van pNET.
2. Patient is gestopt met eerder mTOR therapie ivm bijwerkingen
3. patient heeft een slecht gedifferentieerde NET carcinoom, hoge graad NET carcinoom, adenocarcinoid, goblet cell carcinoid of small cell carcinoom
4. Patient heeft eerdere systemische chemotherapie, targeted therapy, immunotherapy, radiotherapy, of een operatie ondergaan, 4 weken voor start in deze studie
5. patient heeft een lever ader embolisatie gehad voorgaande 6 maanden, of cryoablatie/radiofrequentie ablatie van lever metastasen binnen 2 maanden voor start van studiebehandeling
6. Patienten die meer dan 3 systemische therapieen hebben ontvangen.
7. patient wordt behandeld op het moment van studiestart met een van de volgende medicaties:
- matige of sterke remmers of inducers van isoenzyme CYP3A4
- medicatie met een bekend risico van Torsades de Pointes
- warfarin en coumarin analogen
8. patient gebruikt bitter sinaasappels, grapefruit, pummelos, en exotische citrusvruchten, gedurende de 7 dagen voor start studie behandeling,
9. patienten die ernstige of ongecontroleerde medische condities hebben, zoals
- actieve of ongecontroleerde ernstige infecties
- lever cirhose, chronische actieve hepatitis of chronisch persistente hepatisis
- sterk aangetaste longfunctie
- ongecontroleerde bloeddruk
- actieve bloedende diathesis
10. patienten met cardiale abnormaliteiten:
- symptomen van congestief hartfalen, myocardiaal infarct 6 maanden voor start studiebehandeling
- niet stabiele angina pectoris
- ernstige ongecontroleerde cardiale arrhytmia
- symptomatische pericarditis
- geschiedenis van gedocumenteerd hart falen of gedocumenteerde cardiomyopathy
- abnormale LEVF bepaald door MUGA of ECHO
- QTcF > 480 msec tijdens screening ECG
- huidige behandeling met medicatie waarvan bekend is dat ze een risico hebben het QT interval te verlengen of Torsades de Pointes kunnen induceren
11. Patient heeft een verminderde GI functie of GI ziekte welke opname van de studie medicatie significant kan veranderen
12. patient krijgt chronische hoge dosering corticosteroiden of andere immunosuppresiva.
13. patient heeft een immuunstoornis, waaronder ook seropositief voor HIV
14. Patient heeft eerder of op dit moment een andere maligniteit.
15. patient heeft een geschiedenis van non-compliance met therapieen of van de patient is het aannemelijk dat deze niet betrouwbaar is, of geen consent kan geven
16. patient is zwanger of borstvoedend
17 patienten die geen zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de studie