Vermindering van contrast-geïnduceerde nierschade door middel van ischemisch preconditionering op afstand

Jodium-houdende contrast-media worden vaak gebruikt bij diagnostische en
therapeutische procedures. Het aantal procedures waarbij jodium-houdend
contrast wordt gebruikt ligt momenteel in Nederland op ongeveer 1 miljoen per
jaar en de verwachting is dat dit aantal in de nabije toekomst nog behoorlijk
zal toenemen. Hoewel in toenemende mate laag osmolair in plaats van hoog
osmolair jodium houdend contrast wordt gebruikt, wordt acute nierinsufficiëntie
nog regelmatig gezien als complicatie van het gebruik van jodium houdend
contrast. Deze zogenaamde contrast-geïnduceerde nefropathie (CIN) is
gedefinieerd als een toename van > 25% in serum creatinine binnen 72 uur na
contrast toediening zonder de aanwezigheid van een andere oorzaak. CIN is
geassocieerd met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit.

Recent is een CBO richtlijn omtrent het gebruik van jodium houdend contrast
ontwikkeld. Alle patiënten die jodium houdend contrast krijgen toegediend
moeten worden gescreend op risicofactoren voor CIN en tevens dient de
nierfunctie te worden bepaald (estimated glomerular filtration rate op basis
van de MDRD formule). Hoog risico patiënten moeten 8-20 uur voorafgaand aan de
contrast toediening worden opgenomen ten behoeve van infusie met fysiologisch
zout. Tevens dient 48-72 uur na de procedure de nierfunctie opnieuw te worden
bepaald. Ondanks deze behandeling van hoog-risico patiënten is de incidentie
van CIN nog altijd 2-5% in deze populatie.

Hoewel het exacte mechanisme van CIN nog altijd moet worden opgehelderd, lijkt
ischemie van de medulla een belangrijke rol te spelen. Het buitenste deel van
de medulla is een gebied met een hoge zuurstofbehoefte en ligt op afstand van
de vasa recta die de medulla van bloed voorzien. Contrast geïnduceerde
vasoconstrictie van de vasa recta draagt in belangrijke mate bij aan het
optreden van CIN door ischemie-reperfusie schade van de medulla. Daarnaast
hebben contrast media mogelijk ook direct toxische effecten op de tubulus
cellen van de nier met veranderde mitochondriële functie en apoptose als
gevolg.

Ischemische preconditionering is een fenomeen dat voor het eerst in 1986 door
Murrey werd beschreven; kortdurende ischemie van het myocard verminderd
ischemie-reperfusie schade ten gevolgde van een langdurige ischemische stimulus
van het myocard. Later werd door Pryzklenk beschreven dat het beschermende
effect van deze ischemische preconditionering ook optrad wanneer hiervoor een
orgaan of weefsel wordt gebruikt op afstand van het orgaan of weefsel dat de
langdurige ischemie ondergaat. Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) met een
extremiteit als *remote* orgaan is eenvoudig, veilig en goedkoop toepasbaar in
de klinische situatie. In grote lijnen wordt verondersteld dat vanuit het
*remote* orgaan een humoraal en/of neurogeen signaal wordt overgebracht naar
het orgaan dat wordt blootgesteld aan langdurige ischemie. In ons experimentele
model voor ischemie-reperfusie schade van de nier met de achterpoten als
*remote* orgaan is gebleken dat de opiaatreceptor hierbij een belangrijke rol
speelt. Andere humorale mediatoren die mogelijk betrokken zijn, zijn onder
andere bradykinine, endocannabinoïden en stikstof oxide. In het doelorgaan
wordt binnen enkele minuten via intracellulaire signaaltransductie de
doorlaatbaarheid van de mitochondriële membraan verlaagd, waardoor de cel
gedurende enkele uren beter beschermd is tegen oxidatieve stress.

Uit ons eigen preklinisch onderzoek is gebleken dat door ischemische
preconditionering op afstand met een extremiteit als *remote* orgaan,
ischemie-reperfusie schade van de nier significant werd verminderd. Een recente
retrospectieve cohort studie door Whittaker et al. heeft laten zien dat
meerdere ballon inflaties tijdens coronair angioplastiek (als een remote
stimulus) het risico op contrast-nefropatie zou kunnen verminderen. Verder is
recent een gerandomiseerde pilot studie verschenen waarin RIPC de kans op CIN
significant verminderde in hoog-risico patiënten die een electieve coronair
angiografie ondergingen. In deze laatste studie is echter een groep patiënten
geïncludeerd met een zeer hoge prevalentie van CIN (40%). Om de vraag te
beantwoorden of RIPC ook een relevante bescherming naast de standaard pre- en
posthydratie geeft in een groep patiënten met een minder hoge voorafkans op
CIN, willen wij een gerandomiseerde studie uitvoeren bij patiënten met een
verhoogd-risico op CIN (circa 5%). Hiervoor zullen patiënten worden
geïncludeerd die een diagnostische en/of therapeutische interventie met
intravasculair contrast ondergaan binnen de afdeling Heelkunde (divisie Vaat-
en Transplantatiechirurgie) en Interventieradiologie van het UMC St Radboud.

Aantonen dat door middel van ischemische preconditionering op afstand
contrast-geïnduceerde nierschade kan verminderen in patiënten met een verhoogd
risico op CIN (conform CBO richtlijn) naast de toepassing van pre- en
posthydratie.

Het betreft een single-center (RUNMC), geblindeerd en gerandomiseerd onderzoek.
Inclusie zal plaatsvinden na het verkrijgen van informed consent door de
behandelend arts van de Afdeling Heelkunde. 76 gesloten enveloppen zullen
worden gebruikt om op gerandomiseerde wijze de opeenvolgende patiënten met een
1:1 ratio te verdelen in de controle (sham preconditionering) en experimentele
(ischemische preconditionering) groep.

Nadat informed consent is verkregen gaat de onderzoeker na bij de afdeling (interventie)radiologie waar (angio- operatie- of CT-kamer) en wanneer de diagnostische en/of therapeutische interventie met jodiumhoudend contrastmedium gepland staat. De onderzoeker is aanwezig op de angio- of operatiekamer danwel de CT-voorbereiding om de sham preconditionering of RIPC stimulus vlak voor contrasttoediening uit te voeren. RIPC wordt toegediend door 4 cycli van 5 minuten inflatie en 5 minuten deflatie van een standaard bloeddrukmanchet rond de bovenarm met een druk van de actuele systolische bloeddruk plus 50 mmHg. Sham preconditionering wordt op dezelfde wijze uitgevoerd als de RIPC stimulus, waarbij de manchet wordt opgeblazen tot de actuele diastolische bloeddruk. De onderzoeker zorgt ervoor dat de inflatiedruk niet zichtbaar is voor zowel de patiënt als de (interventie)radioloog. Het verzamelen van de patiëntkarakteristieken, nierfunctiegegevens en het verwerken en opslaan van de urine monsters zijn taken die door de onderzoeker (ongeblindeerd) zullen worden gedaan.

Belasting:
Er dient één vragenlijst te worden ingevuld (10-15 minuten). De twee extra
bloedafnames gebeuren bij het prikken danwel verwijderen van het infuus dat
wordt ingebracht voor pré- en posthydratie. De derde bloedafname op dag 2 is
conform CBO richtlijn en valt derhalve ook binnen de standaardbehandeling. Het
verzamelen van de twee urinemonsters gebeurt tijdens de opname op de dag vóór
en na contrasttoediening. Als blijkt dat er sprake is van CIN (>25% stijging in
serum creatinine) dan wordt de patiënt door de onderzoeker opgeroepen voor een
bezoek aan de contrastpoli (UMC St Radboud) om na te gaan welke verdere
maatregelen er eventueel moeten worden genomen.

Risico:
Een RIPC stimulus door middel van herhaalde insufflaties van een
bloeddrukmanchet rond de bovenarm wordt als veilig beschouwd en voor zover wij
hebben kunnen nagaan zijn hiervan geen complicaties beschreven.