Een fase I, open label onderzoek voor het beoordelen van de veiligheid en tolerantie van Olaparib in combinatie met Melfalan bij de behandeling van patiënten met uitgezaaide solide tumoren met een defect in het homologe recombinatie mechanisme

Homologe recombinatie is een DNA- reparatie mechanisme dat in staat is om
dubbelstrengs DNA-breuken te repareren. Hierbij spelen de BRCA1 en -2 genen
een belangrijke rol. Inactivatie van een van deze genen geeft een verhoogde
kans op het ontwikkelen van kanker.
Kankersoorten die geassocieerd zijn met BRCA1 of -2 inactivatie kunnen
dubbelstrengsbreuken niet repareren. Deze tumoren zijn daarom waarschijnlijk
gevoeliger voor behandelingen met medicijnen die deze breuken veroorzaken zoals
bifunctionele alkylatoren en Poly(ADP)Ribose Polymerase 1 (PARP1) remmers.

Door middel van Array CGH classifiers kunnen we in tumoren bepalen of deze een
associatie hebben met een deffect in het BRCA1 of -2 gen. In deze studie
onderzoeken we de haalbaarheid van de combinatie van olaparib (een PARP1
remmer) en melfalan in BRCA1 of -2¬ mutatie dragers of patienten die een BRCA
like CGH tumor hebben.

Het uitvoeren van een studie die de haalbaarheid van een 2-armige fase 1 studie
bepaald. Het bepalen van de aanbevolen dosering voor een fase 2 studie en het
bepalen van de veiligheid van de combinatie van olaparib en melfalan in
patienten met solide tumoren die kenmerken hebben van BRCA1 of -2 deficientie.

Dit is een pilot open-label fase I studie naar de oraal toegediende olaparib in
combinatie met melfalan iv. Twee cohorten zullen worden onderzocht. In een
cohort wordt de melfalan geescaleerd bij patiënten die met een effectieve
dosering olaparib worden behandeld.
In het andere cohort wordt de olaparib dosis geescaleerd in patiënten die met
een lage dosis melfalan worden behandeld.
Het onderzoek zal bestaan **uit een escalatie fase om de dosis die veilig kan
worden toegediend en wordt aanbevolen voor fase II onderzoek vast te stellen.
In een expansiefase zal meer de veiligheid en de verdraagbaarheid van de
combinatie olaparib en melfalan worden geëvalueerd.
Voor de beoordeling van de farmacokinetiek, zal op dag 0 alleen de olaparib
worden toegediend als een interne controle voor PK.
De farmacokinetiek van de beide middelen als single agent is wel bekend.
Verder zal de werkzaamheid worden geanalyseerd in een meer beperkte
patiëntenpopulatie die de meeste kans hebben om te profiteren van de
combinatie.
Toekenning van het cohort gebeurt door patiënt en arts op basis van voorkeur
totdat een van de cohorten is vol.

De dosis escalatie fase zal volgen een traditioneel 3 +3 design in twee cohorten worden uitgevoerd. In cohort 1 zal de dosering van melfalan worden geëscaleerd op de achtergrond van een effectieve olaparib dosis. Als u bij het escaleren van de dosering van de melfalan tot aan de huidige gebruikte dosis voor de behandeling van patiënten met multiple myeloma (25 mg/m2) geen DLT is waargenomen, zal daarna de dosering van de olaparib worden geëscaleerd naar de huidige aanbevolen dosis. Indien nog steeds geen DLT is waargenomen zal de melfalan dosering worden verhoogd boven de 25 mg/m2 volgens het modified Fibonnaci schema. In cohort 2 zal de dosering van de olaparib worden verhoogd in combinatie met een lage dosis melfalan. Als er geen DLT optreedt, zal melfalan worden verhoogd tot de huidige monotherapie dosis.

De patiënt ervaart de bijwerkingen van het onderzoek van de doeltreffende
behandeling met olaparib en melfalan.
Patiënten worden opgenomen in het ziekenhuis voor de eerste cyclus van de
behandeling voor nauwkeurige controle van de vitale functies de eerste 2 uur na
de melfalan infusie en voor farmacokinetische afnames.
In de eerste cyclus wordt de patiënt gezien op de polikliniek op dag 4, 8 en
15.
In de tweede en volgende cycli wordt de patiënt gezien op dag 1 (dosering),
dag 8 en 15.
Patiënt wordt gevraagd om deel te nemen aan de optionele onderzoeken van
biomarker en farmacogenetische onderzoek. Dit omvat een tumor biopt (3
tijdstippen), bloedafname (5 keer x 10 ml) en urine-onderzoek (4 keer). Voor
deze onderzoeken zal afzonderlijk informed consent wordt gevraagd.