Fase IIa, 2:2:1 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, parallelgroep, multicentrum klinische studie om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetica te onderzoeken van recombinante humane oplosbare Fc-gamma receptor IIb (SM101) voor intraveneuze toepassing bij de behandeling van patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) met of zonder een voorgeschiedenis van lupus nefritis

Bij auto-immuunziekten als SLE of ITP verliest het immuunsysteem van de patiënt
het vermogen onderscheid te kunnen maken tussen lichaamseigen en
lichaamsvreemde eiwitten. Als gevolg hiervan worden antilichamen aangemaakt die
de lichaamseigen eiwitten herkennen. Deze antilichamen vormen immuuncomplexen
die voortdurend het immuunsysteem activeren omdat het lichaamseigen eiwit
geproduceerd blijft worden. Deze chronische aandoening kan jaren voortduren en
leiden tot ernstige orgaanbeschadiging en tot de dood van de patiënt. Bij SLE
vormen de humane auto-antilichamen complexen met dubbelstrengs-DNA (dsDNA),
nucleosomen, complement component 1q (C1q) en andere lichaamseigen structuren,
die vervolgens worden herkend door celgebonden Fc-receptoren die mediëren voor
fagocytose van deze immuuncomplexen, hetgeen leidt tot ontsteking,
orgaanbeschadiging en extra immunologische activering.

Het recombinant humaan SM101 wedijvert om de interactie met immuuncomplexen,
waardoor de binding van deze immuuncomplexen aan de cel wordt voorkomen. In
in-vitro- en in-vivo-experimenten kon worden aangetoond dat toediening van
SM101 op significante wijze antigeenpresenterende cellen en de secretie van
interleukine-6 (IL6) en tumor-necrose-factor (TNF) remt, hetgeen remming van de
B-cellen en verminderde hoeveelheden pathogenische antilichamen tot gevolg had.
Het resultaat is dat de feedback-loop van de auto-antilichaamproductie, de
immuuncomplex-vorming en de herstimulatie van immuuncellen wordt geremd en, als
gevolg hiervan, ontsteking, orgaanbeschadiging en extra immunologische
activering worden voorkomen. Tegelijkertijd resulteert de remming van de
fagocytose tot een stijging van de concentratie van circulerende
immuuncomplexen, hetgeen leidt tot apoptose van auto-reactieve B-cellen die met
deze immuuncomplexen reageren via hun hoge affiniteit voor de B-cel-receptor
(Xiang et al., 2007). De eliminatie van auto-reactieve plasmacellen leidt
tenslotte tot een nieuwe homeostase in het immuunsysteem en vervolgens tot een
genezend effect dat de prognose van de patiënten voor de lange termijn
verandert.

Behandeling met SM101 heeft het voordeel dat de immuniteit van de patiënt niet
gedurende langere perioden wordt onderdrukt. De oplosbare Fc-receptor heeft een
relatief korte halfwaardetijd. Dit zorgt ervoor dat de patiënt, zodra de
behandeling wordt gestaakt, over volledige immuniteit beschikt. Bovendien
reageert SM101 specifiek met immuuncomplex IgG en hindert de
complementactivering of IgM-productie niet. Derhalve zijn opportunistische
infecties gedurende de behandeling met SM101 niet te verwachten. Het
werkingsmechanisme van SM101 wordt echter nog niet geheel begrepen.

De primaire doelstelling is:

het beoordelen van de veiligheid van 6,0 mg/kg en 12 mg/kg SM101 per week bij
SLE-patiënten met of zonder voorgeschiedenis van lupus nephritis.


De secundaire doelstelling is:

het beoordelen van de werkzaamheid en farmacokinetische eigenschappen (PK) van
6,0 mg/kg en 12 mg/kg SM101 per week bij SLE-patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van lupus nephritis.

Fase IIa, 2:2:1 gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebogecontroleerde PoC
klinische trial met parallelle groepen in meerdere centra

niet van toepassing

Risico's
Tot dusver zijn tot maart 2011 ongeveer 72 patiënten en gezonde vrijwilligers
behandeld met SM101 in 2 trial-onderzoeken. SM101 lijkt in het algemeen goed te
worden verdragen en veilig te zijn.

Er zijn echter een aantal patiënten die enige bijwerkingen kunnen ervaren die
tot dusver nog niet zijn gerapporteerd.

Net als dit geldt voor andere therapeutische eiwitten, kan toediening van SM101
tekenen van een allergische reactie op de stof veroorzaken. Deze tekenen kunnen
zijn huiduitslag, roodheid, jeuk, acute circulatiestoornissen in combinatie met
een stijging of daling van de bloeddruk, een stijging van de hartfrequentie,
duizeligheid, rillingen, ademnood (dyspneu), misselijkheid of, in zeldzame
gevallen, een anafylactische shock. Een anafylactische shock is de ernstigste
vorm van een allergische reactie die kan leiden tot een plotselinge afname van
de bloedcirculatie of van het ademhalingssysteem. Onmiddellijk zullen adequate
maatregelen moeten worden genomen indien een dergelijk zeldzaam geval optreedt.
Andere symptomen van een allergische reactie zijn bijvoorbeeld: hoofdpijn,
koorts, braken, irritatie van de buik van de patiënt, pijn in gewrichten en
spieren, pijn in het algemeen, diarree, huidoedeem of irritatie van de
slijmvliezen in de neus of keel. Lokale ontstekingen als zwellingen, roodheid,
blauwe plekken, harder worden van de huid en jeuk op de toedieningsplaats van
de injectie kunnen ook optreden.

De bijwerkingen kunnen een licht ongemakkelijk gevoel veroorzaken of kunnen
ernstig genoeg zijn om levensbedreigend of dodelijk te zijn. De patiënten
zullen zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen en de toediening van het
geneesmiddel zal worden gestopt als zich ernstige bijwerkingen voordoen. De
aanwezigheid van infectieuze, ofwel besmettelijke samenstellingen in het
geneesmiddel is onwaarschijnlijk maar kan niet volledig worden uitgesloten.

Onderzoek naar het effect van SM101 op het ongeboren kind is nog niet
beschikbaar. Om veiligheidsredenen is het derhalve nodig dat zowel vrouwelijke
als mannelijke deelnemers aan de studie en hun partners gedurende de gehele
studie anticonceptiemiddelen gebruiken. Dierexperimenteel onderzoek naar de
toxiciteit voor de ontwikkeling liet geen bijwerkingen zien voor foetus of
moederdier. Als de patiënt of een partner van de patiënt gedurende de klinische
trial zwanger zou worden, moet de onderzoeksarts onmiddellijk hiervan op de
hoogte worden gesteld.

Onderzoek naar de expressie van SM101 in de moedermelk is niet beschikbaar. Om
onnodige risico's te vermijden, moet de patiënt gedurende de trial regelmatig
worden onderzocht voor controle. De onderzoeksarts zal de patiënt in een
gedetailleerd gesprek informeren over de aandoeningen die kunnen ontstaan en
waarvoor het nodig is onmiddellijk contact op te nemen met de onderzoeksarts.
Het afnemen van bloedmonsters kan op de plaats van de bloedafname leiden tot
ontsteking, pijn, zwelling, roodheid en/of blauwe plekken (hematomen).

Er kunnen ook andere bijwerkingen optreden die niet kunnen worden voorspeld. Om
ervoor te zorgen dat de bijwerkingen minder ernstig en belastend worden, zullen
andere geneesmiddelen worden verstrekt.

Voordelen
Het is niet precies bekend of er van de deelname aan de trial een klinisch
voordeel te verwachten is, hoewel we hopen dat de patiënt baat zal hebben bij
de behandeling. Dit kan echter niet worden gegarandeerd. De informatie die we
op basis van de resultaten van deze studie verkrijgen, zou ons kunnen helpen
bij de behandeling van toekomstige patiënten met systemische lupus
erythematosus.