Primair• Beoordelen van het veiligheidsprofiel en vaststellen van de maximaal verdraagbare dosis en/of aanbevolen dosis brentuximab vedotin bij kinderen• Beoordelen van de farmacokinetiek van brentuximab vedotin• Bepalen van het totale…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hodgkin-lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• AE's,. SAEs, beoordeling van klinische labwaarden, metingen van vitale
kenmerken
• plasmaconcentraties van BV, totale therepeutische antilichaam en MMAE
• overall response rate (CR, PR) zoals bepaald door een IRF mbt PET, CT, en
klinische evaluatie volgens de IWG gewijzigde responscriteria
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten
• Anti-therapeutische antilichamen (ATA) titer en neutraliserende ATA titer
• Totale respons (CR, PR), zoals bepaald door een onafhankelijke beoordeling
faciliteit (IRF) met behulp van positron emissie tomografie (PET),
computertomografie (CT), en klinische beoordeling, volgens de International
Working Group (IWG) gewijzigde responscriteria
• De tijd tot progressie
• Tijd tot respons
• Duur van de respons
• Event-vrije overleving
• Progressie-vrije overleving
• Totale overleving
• bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, een evaluatie van klinisch laboratorium
waarden en vitale metingen
• Plasmaconcentraties van brentuximab vedotin, totale therapeutische
antilichamen, en MMAE
• Anti-therapeutische antilichamen (ATA) titer en neutraliserende ATA titer
verkennende eindpunten
• Immuun reconstitutie (opsomming van het totaal aantal lymfocyten en
lymfocyten subsets, totale immunoglobuline en IgG, IgM, IgA-niveau, het niveau
van de antistoffen tegen tetanus, Hib, en polioserotypes) bij aanvang, einde
van de behandeling, en 6 - en 12-maanden na de laatste dosis.
Achtergrond van het onderzoek
Klassiek hodgkinlymfoom (HL) wordt als histopathologisch gedefinieerd door de
aanwezigheid van maligne Hodgkin-Reed-Sternberg-cellen (H/RS-cellen) tegen een
achtergrond van ontstekingscellen. H/RS-cellen worden gekenmerkt door expressie
van CD30, een tumormarker op het oppervlak en een celmembraaneiwit, behorend
tot de superfamilie van receptoren van de tumornecrosefactor (TNF). HL komt
voor bij patiënten in alle leeftijdsgroepen en vertegenwoordigt een bimodale
distributie met pieken tussen 15 en 35 jaar en boven de leeftijd van 60. De
mediane leeftijd bij de diagnose is 38 jaar bij volwassenen en 13,5 jaar in de
pediatrische populatie. De ziekte komt zeer zelden voor bij kinderen jonger dan
4 jaar en komt zo goed als niet voor bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Het meest voorkomende teken is pijnloze cervicale lymfadenopathie (> 70%)(5)
bij kinderen met HL, vaak met een fluctuerend verloop wat leidt tot een
vertraging in de diagnose. Mediastinale tumoren komen vaak voor (bij ongeveer
60% van de pediatrische patiënten) en werden soms ontdekt na routine
röntgenfoto's van de borst. Patiënten met mediastinale adenopathie kunnen
ademhalingssymptomen vertonen, zoals kortademigheid, pijn op de borst of
hoesten. Minder dan 5% vertoont een ziekte die zich beperkt tot de bovenste
cervicale lymfklieren, boven het niveau van het tongbeen. Bij patiënten met HL
komt uitgezaaide lymfadenopathie zelden voor.
Ongeveer 25% van de patiënten vertonen systemische B-symptomen (gedefinieerd
volgens het Ann Arbor-systeem), gewoonlijk vermoeidheid, koorts,
gewichtsverlies en nachtzweten. Pruritus en intermitterende koorts wat
gewoonlijk gepaard gaat met nachtelijk transpireren zijn klassieke symptomen
van HL. De frequentie van deze symptomen neemt bij gevorderde stadia van de
ziekte toe. Aan de hand van een nauwkeurige stadiëring en classificatie van het
histologische subtype van de ziekte kunnen de meest gunstige behandelopties en
de prognose worden bepaald. Het stadium van de ziekte wordt toegewezen volgens
het Ann Arbor stadiëringssysteem met Cotswold-modificaties voor HL. Alle
casussen worden onderverdeeld in subklassen waarmee de afwezigheid (A) of
aanwezigheid (B) van systemische symptomen worden aangeduid. Bij pediatrische
patiënten is de kans groter dan bij volwassenen dat ze een ziekte in stadium
I/II vertonen en de kans is kleiner dat zij een ziekte in stadium IV vertonen.
Bij adolescenten is de kans op B-symptomen groter dan bij pediatrische
patiënten jonger dan 10 jaar en het percentage recidieven is bij adolescenten
ook veel hoger.
Transplantatie-gerelateerde sterfte van meer dan 20% en zelfs een hogere kans
op terugval bij kinderen en volwassenen compromitteren het overlevingsvoordeel.
Patiënten die een terugval of progressieve HL ondervinden na allogene SCT maken
het slecht. Uit een samengevoegde analyse van 5 internationale
transplantatiecentra met 756 patiënten die recidief HL vertonen na autologe
stamceltransplantatie (ASCT) liet een mediane overleving zien van 2,4 jaar, met
minder dan 10% van de patiënten in leven na 5 jaar. Toen de verzamelde gegevens
werden geanalyseerd per decennium waarin de behandeling werd ontvangen, was er
geen duidelijk verschil in behandelingsuitkomst, wat erop wijst dat de
invoering van nieuwe behandelmethoden en allogene transplantatie de OS (overall
survival) niet wezenlijk heeft verbeterd. De huidige behandelingen voor
pediatrische HL zijn dramatisch veranderd om deze toxiciteit te verminderen -
een hoge dosis bestraling wordt niet meer gebruikt, bij chemotherapie wordt
gebruik gemaakt van lagere doseringen van alkylerende middelen, hybride regimes
zorgen voor lagere doses van anthracycline en bleomycine - waardoor de huidige
late effecten bij patiënten die moderne therapie ontvangen, worden
geminimaliseerd. Er is echter nog steeds behoefte om de werkzaamheid en
veiligheid van deze behandelingen versus chemotherapie alleen te onderzoeken
bij kinderen en adolescenten. Omdat de late effecten 10 tot 30 jaar of meer
kunnen duren om klinisch zichtbaar te worden, is het te vroeg voor een
conclusie over de veiligheid op lange termijn van deze behandelingen. De
voorgestelde pediatrische studie is ontworpen om brentuximab vedotin te
onderzoeken bij patiënten met recidief of refractaire HL, waar gegevens van
volwassen met deze ziekte op dit moment beschikbaar zijn en waar momenteel een
onbeantwoorde medische behoefte bestaat aan nieuwe behandelingen.
Doel van het onderzoek
Primair
• Beoordelen van het veiligheidsprofiel en vaststellen van de maximaal
verdraagbare dosis en/of aanbevolen dosis brentuximab vedotin bij kinderen
• Beoordelen van de farmacokinetiek van brentuximab vedotin
• Bepalen van het totale responspercentage (complete remissie, partiele
remissie) bij gebruik van de aanbevolen dosis brentuximab vedotin
Secundair
• Bepalen van de immunogeniciteit van brentuximab vedotin
• Bepalen van de tijd tot aan progressie, tijd tot aan respons, duur van de
respons, en de voorvalvrije, progressievrije en totale overleving bij gebruik
van brentuximab vedotin
Explorerend
• Beoordelen van de immuun reconstitutie
Onderzoeksopzet
Dit is een open label, fase I/II multicenter monotherapeutisch
dosisescalatie-onderzoek met brentuximab vedotin bij kinderen met recidiverend
of refractair sALCL of HL. Tijdens fase I zijn patiënten met een primair
mediastinaal B-cel lymfoom geschikt voor deelname. De primaire doelen van het
onderzoek zijn het beoordelen van de veiligheid en de farmacokinetiek en het
vaststellen van de pediatrische maximaal verdraagbare dosis (MVD) en/of de ADF2
van brentuximab vedotin bij kinderen. Bovendien worden bij voor deelname aan
het onderzoek geschikte kinderen de immunogeniciteit en de antitumor activiteit
van brentuximab vedotin beoordeeld.
De totale respons wordt na 2 cycli therapie beoordeeld. De objectieve respons
wordt beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (independent
review facility, IRF) in overeenstemming met de Revised Response Criteria for
Malignant Lymphoma van de International Working Group (IWG).1) Kinderen die een
respons vertonen of bij wie de ziekte stabiel is, mogen tot aan maximaal 16
cycli brentuximab vedotin ontvangen. Kinderen die op enig moment
ziekteprogressie doormaken of een onacceptabele toxiciteit ervaren, worden uit
het onderzoek teruggetrokken. Gedurende 12 maanden na de laatste dosis
brentuximab vedotin vindt bij alle kinderen een follow-up plaats om de totale
overleving vast te stellen.
Brentuximab vedotin wordt in dit onderzoek eens per 21 dagen via een
intraveneuze (IV) infusie toegediend. Elke behandelcyclus van 21 dagen bestaat
uit 1 dag met behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, gevolgd door een
bewakingsperiode van 20 dagen. De startdosis is 1,4 mg/kg per week en de
escalatie vindt plaats met behulp van een traditioneel 3 + 3 ontwerp tot aan
een maximale dosis van 1,8 mg/kg.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten krijgen maximaal 16 kuren van 21 dagen, waarin op dag 1 van elke kuur onderzoeksmedicatie wordt toegediend. De dosering is afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
Inschatting van belasting en risico
Zie sectie E8.
Publiek
Landsdowne Street 40
Cambridge, MA 02139
US
Wetenschappelijk
Landsdowne Street 40
Cambridge, MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (5 tot 18 jaar voor patiënten met HL).;2. Diagnose van systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom of hodgkinlymfoom waarvoor geen standaard, curatieve, levensverlengende of palliatieve behandeling bestaat of als deze niet langer effectief is. Patiënten met de diagnose recidiverende of refractaire CD30+ hematologische maligniteit (bv. primair mediastinaal B-cellymfoom) mogen in fase 1 van het onderzoek worden opgenomen.;3. Bij patiënten met sALCL moet de status van het anaplastisch lymfoomkinase (ALK) gedocumenteerd zijn.;4. Patiënten met HL moeten een tweede of volgend recidief doorgemaakt hebben, en gefaald hebben op systemische chemotherapie als inductietherapie of vervolgtherapie en zijn niet geschikt voor stamceltransplantatie (SCT), hebben SCT geweigerd, of hebben eerder een SCT gehad.;5. Patiënten met recidiverend of refractair sALCL moeten voorbij in eerste remissie zijn of zijn refractair voor eerstelijnschemotherapie.;6. Prestatiescore >= 60 op de Lansky Play Performance Scale indien <= 16 jaar;7. Vrouwelijke patiënten, die in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten instemmen met het gebruik van 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd vanaf het moment van het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot aan 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of moeten ermee instemmen dat ze zich volledig onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap;8. Mannelijke patiënten, ook als deze operatief gesteriliseerd zijn, die instemmen met het gebruik van een effectieve barrièremethode als anticonceptie gedurende de volledige behandelperiode van het onderzoek en tot aan 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of instemmen met het zich volledig onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap.;9. Voorafgaand aan het uitvoeren van een onderzoeksgerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg moet vrijwillige schriftelijke toestemming worden gegeven, samen met een instituutspecifieke instemming die is aangepast aan het begripsvermogen van de patiënt, waarbij duidelijk is dat de patiënt zelf of de voogd van de patiënt de toestemming/instemming op elk moment weer kan intrekken zonder dat dit nadelige effecten heeft voor de toekomstige medische zorg.;10. Geschikte veneuze toegang voor de voor het onderzoek vereiste procedures.;11. Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder zijn gespecificeerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:
• Absolute neutrofielwaarde groter dan of gelijk aan 1.500/µL.
• Trombocytenwaarde groter dan of gelijk aan 75.000/µL.
• Bilirubinewaarde in serum lager dan of gelijk aan 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN).
• Creatininewaarde in serum lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN.
• Alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) en aspartaat aminotransferase (ASAT of SGOT) minder dan of gelijk aan 2,5 x ULN.;12. Patiënten moeten volgens de IWG(1)-criteria een röntgenologisch of klinisch evalueerbare tumor hebben.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Huidige diagnose primaire cutane ALCL ; patiënten met systemische ALCL zijn geschikt.
2. Binnen een half jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, of de aanwezigheid van een detecteerbare polymerasekettingreactie (PCR) op CMV bij een postallogene transplantatiepatiënt. Een eerdere PCR-positiviteit die met succes werd behandeld is acceptabel, mits de PCR-uitslag bij de uitgangssituatie voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel negatief is.
3. Behandeling met immunosuppressieve therapie
4. Behandeling met systemische therapie voor chronische 'graft versus host'-ziekte (plaatselijke therapie is toegestaan).
5. Eerdere behandeling met een anti-CD30-antilichaam.
6. Gebruik van therapeutisch monoklonaal antilichaam binnen 6 weken of 5 halfwaardetijden in plasma, wat het langst duurt.
7. Symptomatische hartziekte inclusief ventriculaire dysfunctie, aandoening van de kransslagaders of aritmieën, als dit, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, storend werkt op de beoordeling van de werkzaamheid of veiligheid van het geneesmiddel.
8. In de voorgeschiedenis een andere primaire maligniteit die gedurende minimaal 3 jaar niet in remissie is. (Op de volgende maligniteiten is de limiet van 3 jaar niet van toepassing: niet-melanome huidkanker en cervicale carcinoma in situ bij een biopsie of een squameuze intra-epitheliale laesie bij een Pap-uitstrijkje).
9. Bekend met cerebrale/meningeale ziekte, inclusief tekenen of symptomen van progressive multifocale leukoencephalopathy (PML).
10. Levercirrose in de voorgeschiedenis.
11. Actieve systemische virale, bacteriële of schimmelinfectie waarvoor binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel behandeling met antibiotica, virustatica of fungistatica noodzakelijk is (routine antibioticaprofylaxe is aanvaardbaar).
12. Gelijktijdige therapie met een ander antineoplastisch of experimenteel middel.
13. Gelijktijdige behandeling met corticosteroïden met meer dan of gelijk aan 0,5 mg/kg of 10 mg/dag prednison.
14. Elke ernstige onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, het vermogen van de patiënt om de geplande behandeling te ontvangen of te vertragen belemmert.
15. Bekende overgevoeligheid voor recombinant eiwitten, muriene eiwitten of een hulpstof die deel uitmaakt van de samenstelling van het geneesmiddel.
16. Binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen therapie met stikstofmosterdgas, melfalan of BCNU.
17. Eerdere autologe hematopoëtische stamcelinfusie binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Graad 2 of hoger niet opgeloste toxiciteit als gevolg van eerdere antineoplastische therapie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-001240-29-NL |
| CCMO | NL38209.078.11 |