Een gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebo-gecontroleerde, 2-weg-cross-over, enkelvoudige onderzoek met een toediening via de mond uitgevoerd in 1 onderzoekscentrum wat de biomarkers in het bloed onderzoekt om de activatie van NOP receptor te voorspellen gebruik makend van GRT6010 als NOP receptor agonist in gezonde vrijwilligers.

GRT6010 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van zenuwpijn, chronische pijn die het gevolg is van een zenuwbeschadiging.
GRT6010 stimuleert een signaalstof (receptor) die *NOP receptor* genoemd wordt
en die gerelateerd is aan maar verschild van opioïde receptoren (bijvoorbeeld
de receptor voor morfine). Receptoren zijn eiwitten op het celoppervlak die
kunnen reageren op lichaamseigen of lichaamsvreemde signaalstoffen. GRT6010
stimuleert opioïde receptoren maar in minder sterke mate. GRT6010 bevindt zich
in de ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al
eerder aan mensen toegediend

Primair:
Het onderzoeken van de veranderingen van CD11b expressie op leukocyten en van
nociceptin plasma concentraties na een orale enkelvoudige toediening van 12 mg
GRT6010 in vergelijking met placebo

Secundair:
Het bepalen van het verschil in de omvang van capsaicine geinduceerde pijn en
de doorbloeding van de huid na toediening van GRT6010 of placebo
Het bepalen van verschillen in reactie op pijntesten (allodynie door gebruik te
maken van een speciaal kwastje, pijnbeleving, pijnreactie op warmte en de mate
van pijn) na toediening van GRT6010 of placebo en na het opwekken van een
kunstmatig soort zenuwpijn mbv een intradermale capsaicine injectie.
Bepalen van veiligheid en verdraagbaarheid van GRT6010.
Bepalen van de farmacokinetiek van GRT6010 (inclusief de invloed van humaan AGP
concentraties)op de farmacokinetiek van GRT6010).
Bepalen van verschillen in expressie nivo van bepaalde genen uit vol-bloed mRNA
na enkele orale toediening van 12 mg GRT6010 in vergelijking met placebo

Dit is een gerandomiseerd, dubbel blind, placebo gecontroleerd, 2 perioden,
cross-over, enkelvoudige orale toediening, Fase I onderzoek uitgevoerd in 1
centrum, met 24 gezonde mannelijke vrijwilligers.

Het onderzoek bestaat uit 2 periodes. Gedurende elke periode krijgen de
vrijwilligers een éénmalige dosering van 12 mg GRT6010 of een niet werkzame
stof (placebo) toegediend als een oplossing van 2 mL die oraal wordt
toegediend. Gedurende het onderzoek krijgen de vrijwilligers éénmaal GRT6010
toegediend en éénmaal placebo.

Voor- en nakeuring , tijdens de studie en bij tussentijdse visites:
demografie, lengte en gewicht (inclusief bepaling van Body Mass Index [BMI]),
medische geschiedenis, test op verslavende middelen, bloedafnames voor
serologie (HBsAg, anti HCV en anti-HIV 1/2), DNA test (CYP2D6 genotypering),
klinische chemie, hematologie, stolling en bepaling biomarkers (mRNA, plasma
nociceptin en CD11b expressie leukocyten) en alpha-1-acid glycoproteine (AGP)
en farmacokinetiek, hartfilmpjes (ECG's), bepaling van pijn na capsaicine
injectie, bijwerkingen

Het onderzoek wordt uitgevoerd in 6 groepen, elke groep zal 2 periodes van elk 5 dagen (4 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen verblijven (Dag -1 tot 4 en Dag 28 tot 32). Tijdens het onderzoek krijgen de vrijwilligers GRT6010 of een niet werkzame stof (placebo) na een periode van minimaal 10 uur nuchter zijn (niets eten of drinken) toegediend. De vrijwilligers krijgen de onderzoeksmedicatie als een oplossing via een spuitje in hun mond toegediend; daarna krijgen ze 240 mL kraanwater. Eén (1) uur na de toediening van de onderzoeksmedicatie krijgen de vrijwilligers nog een keer 240 mL kraanwater. Gedurende het onderzoek krijgen vrijwilligers éénmaal GRT6010 toegediend en éénmaal placebo. Of iemand GRT6010 of placebo krijgt in Periode 1 of 2 wordt door loting bepaald. Zowel de deelnemer als de arts weten niet of GRT6010 of placebo wordt toegediend; dit noemen wij >de studie is geblindeerd>. In het klinisch onderzoekscentrum is wel informatie over toediening van de onderzoeksmedicatie aanwezig, in verzegelde enveloppen, die kunnen worden geopend in geval van nood. Voor elke periode geldt dat vrijwilligers ook gedurende 4 uur na de toediening van de onderzoeksmedicatie niets mogen eten of drinken. Daarna krijgt ze een lunch. Tijdens het vasten mogen de vrijwilligers wel water drinken tot 1 uur voor de toediening van de onderzoeksmedicatie en vanaf 1 uur na medicatietoediening. Gedurende het onderzoek zult u 3 maal een pijntest ondergaan; tijdens het trainingsbezoek als een extra keuringstest en gedurende de beide kliniek periodes (Dag 1 en 29). Gedurende het onderzoek wordt 3 maal een pijntest afgenomen. Voor de pijntest wordt een soort zenuwpijn opgewekt door een intradermale capsaicine injectie (10ug/100ul) , de scherpe stof uit chilipeper, in de huid aan de binnenzijde van een van de onderarmen. Na de injectie zal op meerdere tijdstippen bepaald worden in hoeverre deze pijnprikkel leidt tot een verhoogde pijnbeleving.

Tijdens het onderzoek worden diverse onderzoeken uitgevoerd die als meer of
minder belastend kunnen worden ervaren:

Bloedafnames via canula of direct aanprikken: tijdens elke periode wordt
waarschijnlijk 2 keer een canule ingebracht, daarnaast wordt bloed afgenomen
door een ader direct aan te prikken. Mogelijke nadelige effecten van de
verblijfscanule die kunnen optreden zijn pijn, lichte bloeding, blauwe plekken,
mogelijk een infectie.

Hartfilmpjes (ECG's): Tijdens het gehele onderzoek worden regelmatig
hartfilmpjes (ECG*s) gemaakt

Pijntest: Tijdens het onderzoek wordt 3 maal een pijntest afgenomen hiervoor
wordt een soort zenuwpijn opgewekt door een intradermale capsaicine injectie
(10ug/100ul). Snel na de injectie ontstaat rondom de injectieplaats een gebied
van verhoogde pijnbeleving (forse branderige pijn) en allodynie (pijn door een
gewoonlijk niet pijnlijke prikkel rondom de injectieplaats), ook treed roodheid
van de huid op. Deze verschijnselen kunnen 12-24 uur aanhouden.,

Telemetrie: Vanaf 0.5 uur voorafgaand aan medicatietoediening tot 24 uur daarna
wordt hartritme, hartfilmpje (ECG) en het zuurstofgehalte in bloed continu
bewaakt.

In een eerder onderzoek met gezonde vrijwilligers werd GRT6010 beschouwd als
veilig en werd goed verdragen en er werden geen ernstige bijwerkingen
waargenomen.