Complement activatie defecten in kinderen met kanker: verborgen factoren die bijdrage aan een toegenomen infectie-risico

De incidentie van morbiditeit en mortaliteit als gevolg van infecties is sterk
verhoogd bij kinderen met een gestoorde afweer. Dat geldt ook voor de verworven
afweerproblemen tijdens de behandeling van oncologische kinderen.
In het Emma Kinderziekenhuis in Amsterdam hebben we in onze meest
recente studies naar het opsonische plasma-eiwit Mannose-Bindend Lectine (MBL)
een aantal nieuwe en relevante bevindingen gedaan die betrekking hebben op de
zogeheten aangeboren afweer (*innate Immunity*).
Zo is gebleken dat kinderen met kanker tijdens hun behandeling een onverwacht
gebrek vertonen in hun complementsysteem. Deze groep van plasma-eiwitten omvat
zo*n 35 eiwitten, waaronder ook MBL. Eén van de afwijkingen in het
complementsysteem behelst een slecht vermogen van MBL om het geassocieerde
MASP-2 te activeren, hetgeen nodig is om verdere complement-activatie op gang
te brengen via de lectineroute. Een tweede opmerkelijke bevinding was dat ook
de zogeheten alternatieve route van complement-activatie sterk verlaagd is ten
tijde van een chemotherapie-gerelateerde neutropenie. Deze route is een
belangrijke *versterkings-stap* in de complementactivatie.
Om de oorzaak van het verworven defect in de complementactivatie in de
kinderoncologie te achterhalen, stellen we voor te onderzoeken: 1). welke
remmende plasmafactor in patiënten betrokken is bij de remming van
MASP-2-activiteit in het lectinepad (LP), 2) welke complementfactor
verantwoordelijk is voor het verlaagde alternatieve complementpad (AP), 3)
waarom en hoe vaak tijdens oncologische behandeling kinderen deze verworven
afwijkingen in complement vertonen.
We weten inmiddels dat bekende remmers van MASP-2 in het bloed niet betrokken
zijn bij dit probleem, en zullen m.b.v. een geavanceerde eiwitanalyse
achterhalen welke eiwitfactor dan wel verantwoordelijk is voor de verminderde
MASP-2 activiteit. Tevens zullen we de component identificeren die de verlaagde
AP activiteit veroorzaakt. Substitutie van gezuiverde AP componenten was niet
in staat om de functie van patientenplasma te herstellen. Verdere analyse naar
een eventuele (tijdelijke) deficientie, of identificatie van de eventuele
remmer zal meer duidelijkheid moeten geven.
Opheldering van de oorzaak van de complementdefecten heeft klinische
gevolgen. Allereerst betekenen de bevindingen dat toediening van MBL aan
oncologische patiënten onvoldoende effect zal hebben, en ook de toediening van
andere opsonisch actieve plasma-eiwitten, zoals antistoffen, zal onvoldoende
werkzaam zijn, aangezien het AP, dat nodig is om de klassieke complementroute
te versterken, deficiënt is in oncologische kinderen. Onze studie kan
aanleiding geven tot een alternatieve benadering door infusie van gezuiverde
plasmacomponenten of de infusie van vers-gevroren plasma, dat zowel de remmer
van de LP uitverdunt alsook nieuwe AP factoren levert.

1. Identificatie van de mogelijke oorzaken welke complement defecten
veroorzaakt in pediatrisch oncologie patienten. Zoals identificatie van de
MASP-2 inhibitor.
2. Identificatie van de complementfactoren betrokken bij de verlaagde functie
van de alternatieve complement-route.
3. Bepaling van de prevalentie van complement activatie defecten in
pediatrische oncologie patienten met betrekking tot de soort oncologie
(leukemie, lymfoom, solide tumor), de gebruikte therapie (chemotherapie,
radiotherapie, chirurgie, of een combinatie), het verlies van complement
factoren (door diepte en lengte van neutropenie, tumor lysis, en/of infecties)
of de beperkte synthese van complement factoren (Leverfunctie, beenmerg
depressie).

Observationeel onderzoek.

Geringe belasting.

Geen risico.