Dubbelblinde, gerandomiseerde Fase III-onderhoudsstudie van Pazopanib versus placebo bij patienten met niet-kleincellige longkanker die geen progressie vertoonden na eerstelijns chemotherapie. MAPPING, een studie van de EORTC Longgroep

• 18 jaar of ouder met een levensverwachting van 12 weken of meer
• WHO PS 0-2: PS 2 wordt beperkt tot 15% van de onderzoeksgroep.
• Ouderen van meer dan 70 mogen alleen PS 0-1 zijn en worden ook beperkt tot 15%.
• Fase IIIB- IV (volgens TNM versie VII) recent gediagnosticeerde of teruggekeerde NSCLC (na een chirurgische ingreep of radicale radiotherapie) op basis van cytologie of histologie vóór inductiechemotherapie. Alle histologieën komen in aanmerking. In geval van adjuvante chemotherapie na een vorige chirurgische ingreep is het tijdsinterval vanaf de aanvang van de vorige behandeling tot inductiechemotherapie voor metastatische ziekte 6 maanden.
• Eventuele eerdere palliatieve radiotherapie dient ten minste 2 weken vóór opname in de studie te zijn voltooid.
• Eerdere radicale radiotherapie is toegestaan zolang deze langer geleden is dan 6 maanden vanaf de start van de radiotherapie tot de aanvang van de inductiechemotherapie voor metastatische ziekte
• EGFR wild-type of onbekend (bekende EGFR-mutaties komen niet in aanmerking)
• Patiënten kunnen al dan niet een meetbare ziekte vertonen bij aanvang zoals gedefinieerd door RECIST
• Patiënten mogen geen progressie hebben vertoond tijdens de vierde tot zesde cycli van de initiële chemotherapie:
• Voor patiënten die een meetbare ziekte vertonen: gedocumenteerd radiologisch bewijs van respons (CR, PR of SD) volgens de RECIST 1.1 richtlijnen.
• Voor patiënten zonder meetbare ziekte: geen symptomatische/klinische progressie
Tumorevaluatie moet binnen 7-42 dagen na dag 1 van de laatste chemotherapie kuur plaatsvinden (de patient moet 4 tot 6 kuren chemotherapie gekregen hebben) en moet niet progressief zijn.
Alle evaluaties moeten binnen 3 weken (+ 7 dagen) voor start van de behandeling gedaan worden. Echter hematologie, chemie en klinische symptomen moeten binnen 2 weken (+/- 2 dagen) voor start van de behandeling gedaan worden met uitzondering van kalium dat binnen 72 uur voor randomisatie bepaald moet zijn en dat binnen de labnormaalwaarden moet zijn.
• Adequate beenmergfunctie (ANC >= 1,5 109/l, bloedplaatjes >=100 109/l, hemoglobine >= 5,6 mmol/L)
• Protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) <= 1,2 x de bovengrens van normaal (ULN)
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) <= 1,2 x ULN
• Adequate leverfunctie ((bilirubine <= 1,5 x ULN, SGOT/AST en SGPT/ALT <= 2,5 x ULN)
• Adequate nierfunctie:
• Serumcreatinine <= 133 µmol/l.
• Als het serumcreatinine groter is dan 133 µmol/l : berekende creatinineklaring >= 50 ml/min of CrCl bepaald door 24-uren urineafname indien meer dan 50ml/min.
• UPC (urine-proteïneklaring in mg/dl) moet <= 1.
• Als de UPC >1: er wordt een eiwitanalyse in 24-uren urine uitgevoerd en de patiënt wordt alleen uitgesloten als het eiwitgehalte in de 24-uren urine > 1,0 g.
• Klinisch normale hartfunctie
• De hersenmetastasen moeten worden gecontroleerd en de patiënten moeten een PS 0-1 vertonen na 4 tot 6 chemotherapiekuren en ten minste één week na stopzetting van steroïden
• Ontbreken van een psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheid die de compliantie voor het studieprotocol en het follow-upschema potentieel in het gedrag kan brengen; deze omstandigheden moeten besproken worden met de patiënt voor registratie in de studie
• Voor randomisatie van de patiënt moet er een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekend worden in overeenstemming met de ICH/GCP en de nationale/lokale bepalingen
Anticonceptie
• Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan de studie als ze:
• Geen kinderen kan krijgen (d.w.z. fysiologisch niet in staat is om zwanger te worden), inclusief elke vrouw die: een hysterectomie, een bilaterale oöforectomie (ovariectomie) of een bilaterale afbinding van de eileiders heeft ondergaan, of postmenopauzaal is.
• Patiënten die geen hormoonvervangingstherapie (HRT) ondergaan, moeten gedurende >= 1 jaar vrij zijn van menstruatie en ouder zijn dan 45 jaar, OF, in twijfelachtige gevallen, een follikelstimulerende hormoon (FSH)-waarde hebben > 40 mIU/ml en een oestradiolwaarde < 40pg/ml (< 140 pmol/l).
• Patiënten die een HRT ondergaan, moeten gedurende >= 1 jaar volledig vrij zijn van menstruatie en ouder dan 45 jaar zijn OF een gedocumenteerd bewijs hebben van menopauze op basis van FSH- en oestradiolconcentraties vóór initiatie van HRT.
• Kinderen kan krijgen, inclusief elke vrouw die een negatieve serum-zwangerschapstest heeft vertoond binnen de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, bij voorkeur zo kort mogelijk bij de eerste dosis, en akkoord gaat met het gebruik van betrouwbare anticonceptie. Aanvaardbare anticonceptiemethodes, indien consistent gebruikt en volgens de bijsluiter van het product en de instructies van de arts, zijn als volgt:
• Een intra-uterien apparaat met een gedocumenteerd falingspercentage van minder dan 1% per jaar.
• Een partner die een vasectomie heeft ondergaan of steriel is vóór deelname van de vrouw aan de studie en de enige seksuele partner voor de vrouw is.
• Anticonceptie met dubbele barrière (condoom met zaaddodende pasta, schuim, zetpil, of film; diafragma met zaaddodende pasta of mannencondoom en diafragma met zaaddodende pasta).
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven dienen de borstvoeding stop te zetten vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en dienen gedurende de volledige behandelingsperiode en tot 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel af te zien van borstvoeding.
• Anticonceptieperiode voor zowel mannen als vrouwen: vanaf twee weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling, tijdens de volledige studie en gedurende ten minste één maand na voltooiing of vroegtijdige stopzetting van de studie om eliminatie van de onderzoeksmedicatie te verzekeren.

• Bekende EGFR mutaties
• Eerdere TKI of eerdere bevacizumab/cetuximab.(als onderdeel van inductietherapie)
• Andere kwaadaardige aandoening dan niet-kleincellige longkanker in de afgelopen 2 jaar.
• Huidige toxiciteit van een vorige antikankertherapie > Graad 1 (met uitzondering van alopecia) en/of die ernstiger wordt
• Slecht gecontroleerde hypertensie bij aanvang gedefinieerd als een bloeddruk (BP) >140/90
Initiatie of aanpassing van de antihypertensieve medicatie wordt toegestaan voor start van de studie, maar bij alle patiënten moet 2 keer de bloeddruk worden gemeten, waarbij er een minimaal interval van 1 uur tussen moet zitten. De gemiddelde SBP/DBP waarde van elke bloeddrukmeting moet <= 140/90 mmHg zijn, als de patient in aanmerking wil komen voor de studie.
• Cerebrovasculair accident om het even wanneer in het verleden, voorbijgaande ischemische CVA, diep-veneuze trombose (DVT) of longembolie in de afgelopen 6 maanden
• Voorgeschiedenis van klinisch significante gastrointestinale stoornissen, waaronder: malabsorptiesyndroom, zware resectie van de maag of dunne darm die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen beïnvloeden, actieve maagzweer, bekende intraluminale metastatische laesie(s) met risico op bloeding, inflammatoire darmziekte, ulceratieve colitis, of andere gastrointestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie. Geen voorgeschiedenis van buikfistels, gastrointestinale perforatie, of intra-abdominaal abces in de 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
• Endobronchiale laesies en/of laesies die grote longaders infiltreren.
• Bewijs van actieve bloeding of bloedingsneiging.
• Hemoptyse in de 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Zware chirurgische ingreep of trauma in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en/of een niet-genezende wonde, fractuur of ulcus.
• Amiodaron in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bekende onmiddellijke of uitgestelde overgevoeligheidsreactie of idiosyncrasie voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn met pazopanib