Het effect van verschillende macronutrienten op de ileal brake

Nutrient sensing wordt gedefinieerd als de mogelijkheid om aanwezige nutriënten
in de het maag-darm stelsel op te merken en om vervolgens een adequate respons
te genereren. Deze respons komt neer op een adequate manier van digestie en
regulatie van de voedselinname. Verschillende fysiologische signalen waaronder
humorale, neurale, microbiële en mechanische, zijn hierbij betrokken. Het is
bekend dat *nutrient sensing* bestaat uit een cascade van verschillende
stappen. De maag zorgt namelijk voor de eerste signalen van verzadiging.
Wanneer voedsel vanuit de maag in het duodenum terecht komen zorgt dit voor het
vrijkomen van verschillende hormonen en andere stoffen en directe en indirecte
neurale activatie. Al deze reacties leiden uiteindelijk tot het stoppen van de
maaltijd inname.

Wanneer voedsel vanuit de maag in het duodenum terechtkomt zorgt dit voor een
feedback mechanisme van verschillende delen van de dunne darm naar de maag,
andere delen van de dunne darm en het centraal zenuwstelsel. Al deze processen
verminderen voedsel verwerking in het maag- darmstelsel en hongergevoel.
Daarnaast bevorderen ze de verzadiging wat resulteert in een verminderde
voedselinname. Deze processen worden ook wel de intestinale *rem* (intestinal
brake) genoemd. De sterkte van een intestinale rem wordt mede bepaald door de
locatie van de start van de rem. Nutriënten in het duodenum of in het jejunum
activeren de duodenale en de jejunale *rem*. Beide zijn van invloed op de meer
proximale gedeelten van gastro-intestinale systeem. Activatie van deze feedback
mechanismen zorgt dus voor een vermindering van voedselinname en honger,
waarschijnlijk gedeeltelijk veroorzaakt door een vertraagde maaglediging en een
vertraagde dunne darm passage tijd. Meer distaal in de dunne darm zorgt de
activatie van de ileale *rem* voor een vertraging van de proximale
gastro-intestinale motiliteit en een vermindering van de secretie van
gastro-intestinale hormonen. Ook dit resulteert in versterkte verzadiging en
een verminderde voedselinname. Al deze gegevens wijzen op een duidelijke rol
van de ileale rem in de regulatie van digestie, met een direct of indirect
effect op eetmanieren en verzadiging. Het remmende effect van een intestinale
rem is al meerdere malen bewezen. maar het is echter onduidelijk of dit effect
wordt veroorzaakt door directe stimulatie van centrale verzadigingscentra in
het brein of dat een indirect effect (via een vertraagde maaglediging) voor het
effect zorgt.

Op dit moment zorgt activatie van de ileale rem voor het meest krachtige
negatieve feedback mechanisme. De meeste studies, die dit laten zien, hebben
vet als macronutriënt gebruikt. De uiteenlopende effecten van verschillende
soorten en hoeveelheden vet zijn al uitgebreid onderzocht. Infusie van vet in
het ileum zorgt voor sterkere effecten dan wanneer dit vet oraal wordt
ingenomen. In een recente humane studie zijn er geen dosis-response effecten
gevonden (intraileale infusie van 3 en 9 gram vet). Het is bekend dat
poly-onverzadigde vetten sterkere effecten hebben dan verzadigde vetten en
kleine vetdruppels zijn potenter in het activeren van de ileale rem dan grote
vetdruppels. Het meest potente vetzuur blijkt C18:2 te zijn.

Zoals boven al werd beschreven, zijn de effecten van vet op de ileale rem al
uitgebreid in gezonde vrijwilligers bekend. Vet kan daarom als positieve
controle worden gebruikt. Op dit moment is er veel minder bekend over de
effecten van eiwitten en koolhydraten op de activatie van de ileale rem. Er is
bewijs dat koolhydraten de ileale rem kunnen activeren. Infusie van glucose in
de dunne darm, verminderd honger en het verlangen tot eten, stimuleert het
volle gevoel en verminderd voedselinname. Verder zorgt infusie van glucose in
de dunne darm ook voor een vertraging van de maaglediging en versterking van de
pancreatische en intestinale secretie.
Eiwitten kunnen daarnaast ook de ileale rem activeren. De bewijzen hiervoor
zijn echter schaars en niet erg overtuigend. Het wordt echter steeds
waarschijnlijker dat eiwitten grotere effecten op verzadiging en voedselinname
hebben dan vetten of koolhydraten. Recent heeft onze groep laten zien dat
infusie van erwt eiwit in het duodenum resulteerde in een verminderde
voedselinname en een verhoogde secretie van verzadigingshormonen. Daarnaast
hebben we ook laten zien dat intacte eiwitten sterkere effecten hadden op de
secretie van verzadigingshormonen dan hydrolysaten. Dit zou kunnen betekenen
dat intestinale infusie van intacte eiwitten een effectieve strategie kan zijn
om voedselinname te verminderen en daardoor energie balans en lichaamsgewicht
te kunnen reguleren.

Recent hebben onderzoekers in Wageningen onderzoek uitgevoerd in varkens.
Verschillende nutrienten werden bij varkens in het ileum geinfundeerd en
vervolgens werden er portale bloedmonsters verzameld en werd er naar de
voedselinname gekeken. Uit deze studie kwam naar voren dat het eiwit caseine en
het koolhydraat sucrose het grootste effect hadden op de activatie van de ileal
brake. Deze resultaten valideren onze keus voor het gebruikt van het eiwit
caseine en het koolhydraat sucrose in deze humane in vivo studie.

Doel van het onderzoek: Het onderzoeken van de verschillende effecten van het
eiwit caseine en het koolhydraat sucrose op de (activatie van de) ileale rem
(ileal brake). Er wordt gekeken naar de ad libitum voedselinname, verzadiging,
secretie van verzadigingshormonen, snelheid van maaglediging, galblaas volumes
en dunne darm passage tijd.


Hypothesen:

• Ileale infusie van caseine en/of sucrose veroorzaakt een sterker effect op
verzadiging vergeleken met placebo

• Ileale infusie van caseine induceert een sterkter effect op verzadiging dan
ileale infusie van vet

• Ileale infusie van sucrose veroorzaakt een sterker effect op verzadiging dan
ileale vet infusie


Primaire vraagstelling:

• Het effect van caseine en sucrose, geinfundeerd in het ileum, op verzadiging
onderzoeken


Secundaire vraagstellingen:

• De effecten van ileale infusie van caseine en sucrose op ad libitum maaltijd
inname onderzoeken

• De effecten van ileale infusie van caseine en sucrose op maaglediging
beoordelen

• De verschillende effecten van caseine, sucrose en saffloer olie op dunne darm
passage tijd onderzoeken en met elkaar vergelijken

• De effecten van ileale infusie van caseine en sucrose op galblaas volumes
beoordelen

Dubbel-blinde, gerandomiseerde cross-over studie met 6 verschillende
behandelingen:
caseine (hoge en lage dosis), sucrose (hoge en lage dosis), saffloer olie
(positieve controle) en fysiologisch zout (placebo)

Gezonde vrijwilligers ondergaan in totaal 6 testdagen. Elke testdag bestaat uit de ileale infusie van 1 van de 6 teststoffen: caseine (hoge en lage dosis), sucrose (hoge en lage dosis), saffloer olie (positieve controle) en fysiologisch zout (placebo) Infusie gaat via nasoileale sonde die op maandag wordt ingebracht (testdagen zijn op dinsdag, woensdag en donderdag). Elke ochtend wordt voor start van testdag eerste de positie van de sonde gecontroleerd (middels doorlichting). Indien ligging is gecontroleerd kan worden gestart met testdag. Na de derde testdag (donderdag) wordt de nasoileale sonde verwijderd. Een week later vind een soortgelijke testweek plaats.

3 korte bezoeken (elk 1 uur): screening, studiedag 1 en studiedag 2 (beide
inbrengen nasoileale sonde)
6 lange bezoeken (elk 4 uur): testdag 1,2,3 en testdag 4,5 en 6

Bloed monsters
Op elke testdag (1-6) wordt er een infuus in een ader van de onderarm geplaatst
om bloed af te kunnen nemen. Per tijdspunt wordt er 8ml bloed afgenomen, totaal
van 88ml per dag (totaal van 264mL voor de 3 testdagen in test week 1). Voordat
er gestart wordt met test week 2, wordt het hemoglobine en hematocriet van de
proefpersonen bepaald om er zeker van te zijn dat deze waarden normaal zijn.
Test week 2 kan pas starten als beide waarden normaal zijn.

Tijdens het afnemen van de bloedmonsters zitten de proefpersonen in een
comfortabele stoel met een verstelbare rugleuning. Er worden geen bijwerkingen
verwacht bij het afnemen van de bloedmonsters.


Snelheid van maaglediging
De snelheid van de maaglediging wordt bepaald door gebruik te maken van de 13C
stabiele isotopen ademtest. Dit is een betrouwbare en veilige test om de
maagledigingssnelheid te meten. De test wordt wereldwijd uitgevoerd en kan
zelfs in zwangeren en kinderen worden gebruikt. We verwachten geen bijwerkingen
of risico's bij deze test.


Dunne darm passage tijd
De bepaling van de dunne darm passage tijd wordt uitgevoerd door middel van de
lactulose waterstof ademtest. Dit is een simpele, veilige, non-invasieve
methode om de dunne darm passage tijd te meten.


VAS scores voor verzadiging en gastrointestinale klachten
Scores voor verzadiging, honger, verlangen om te eten en gastrointestinale
klachten (brandend, vol gevoel, krampen, kolieken etc) worden gemeten door
gebruik te maken van een visual analogue score (VAS, 0 tot 100 mm).


Galblaas volumes
Galblaas (GB) volumes worden gemeten door middel van 'real-time' echoscopie.
Echoscopie van de galblass is niet geassocieerd met risico's.


Plaatsing van sonde en doorlichting
Het plaatsen van de nasoileale sonde kan voor de proefpersoon even vervelend
zijn. De stralings blootstelling tijdens het positioneren van de sonde is
minimaal (0.06 mSv). Elke test dag start met het controleren van de positie van
de sonde. De stralings blootstelling tijdens het controleren is erg minimaal
(0.01 mSv). The totale stralings blootstelling (alle testdagen) is ongeveer
0.18 mSv (0.06 mSv + 0.06 mSv + 0.06 mSv). Dit komt qua blootstelling aan
straling ongeveer overeen met een vier durende vlucht in een vliegtuig op een
hoogte van 4 km (www.ngr-nl.com)


Alle deelnemers zijn gezonde vrijwilligers en we verwachten geen
gezondheidsvoordelen of gezondheidsnadelen.