Effect van toevoeging van vildagliptine aan de start van insuline-behandeling in patienten met type 2 diabetes.

Type 2 diabetes mellitus wordt gekenmerkt door een progressive achteruitgang
van de beta-cel functie door destructie van de betacellen. Dit betekent dat er
op een bepaald moment onvoldoende insuline-productie is om normoglycemie te
handhaven met dieetadvies en orale middelen, en dat insuline-behandeling
noodzakelijk is. In het algemeen is het gebruikelijk om in een dergelijke
situatie te beginnen met een eenmaaldaagse toediening van een langwerkend
insuline.
Insuline-behandeling is geassocieerd met gewichtstoename en meer kans op
hypoglycemieen.
Wanneer het effect van combinatie met een oraal middel wordt onderzocht, kan
gekozen worden voor de glucose-regulatie als maat van effect (de HbA1c-waarde
als weerspeigeling van de recente regulatie). In het geval van combinatie met
een DPP-4-remmer werd gezien dat, bij gelijk blijvende insuline-dosis, de
HbA1c-waarde statistisch significant daalde, in combinatie een sterk verlaagde
kans op hypoglycemieen. Echter, in de praktijk zal de dosis insuline aangepast
worden aan de bloedsuikerregulatie en is niet de HbA1c-waarde (de streefwaarde
daarvoor is bekend en vastgelegd in standaarden), maar de dosis insuline het te
meten primaire effect zijn.
Combinatie van insuline met een DPP-4-remmer zou gunstig zijn omdat
DPP-4-remming een glucose-afhankelijke stimulatie van de betacel geeft (in
tegenstelling tot bijvoorbeeld een SU-preparaat dat een doorgaande,
niet-glucose-afhankelijke betacel stimulatie geeft) en omdat het een remming
van de glucagonproduktie door de pancreatische alfacel geeft. Hierdoor
vermindert de endogene glucose-produktie. Type 2 diabetes wordt in het algemeen
ook gekenmerkt door een hyperglucagonemie.
Als parameter voor effect wordt de insuline-dosis genomen en er zijn een aantal
secundaire parameters gerelateerd aan de glucose-regulatie (continue glucose
meting gedurende 72 uur), insuline- en glucagon waarden na belasting (mixed
meal), vasculaire effecten (24 uursbloeddrukmeting, lipidenprofiel) en
veranderingen in glycosilering op weefsel (huid) niveau (AGE-reader), als
analogie van de glycosilering van erythtrocyen (HbA1c).

Onderzoeken wat het gunstig effect is van het toevoegen van een DPP-4-remmer
(vildagliptine) vergeleken met placebo bij patienten met type 2 diabetes die
beginnen met eenmaalsdaags langwerkend insuline in combinatie met 2 dd
metformine. Primaire parameter is de insuline-dosis, secundaire parameters zijn
de hypoglycemieen, het gewicht, glucose variabiliteit, parameters na glucose
belasting, cardio-vasculaire parameters (bloeddruk, lipiden, circulerende
vaatwandfactoren).

Patienten met type 2 diabetes mellitus worden gerandomiseerd tussen
insuline-behandeling en 2 dd metformine met vildagliptine en
insuline-behandeling en 2 dd metformine met placebo. Aan het begin en aan het
eind van de 16 weekse studie worden een aantal parameters gemeten:
Primair:
-Insuline-dosis
Secundair:
-Gewicht
-Aantal hypo's (gedurende de studie)
-Glucose-variabiliteit (Continue glucose meter)
-Insuline/glucagon reactie na mixedmeal
-HbA1c (geglycosileerd Hb)
-Fructosamine (geglycosileerd albumine)
-Bloeddruk (24 uurs bloeddrukmeting)
-Lipidenprofiel
-Circulerende endotheelfactoren, pro-coagulatie factoren en inflammatie
factoren
-Glycosylering van de huid (AGE-reader)

Gebruikelijke insuline-behandeling met standaard dosis metformine 2 dd 850 mg met daarbij vildagliptine (actief middel groep) of placebo (controlegroep).

De insuline-behandelig zelf verschilt niet wat betreft begeleiding en
streefwaarden van de gebruikelijke behandeling. Wel moeten de patienten een
aantal keer extra naar het ziekenhuis komen (4). Voorts wordt de metformine in
een gefixeerde dosis gegeven (2 dd 850 mg) en worden alle andere orale glucose
verlagende middelen gestaakt. Een eerdere studie met de combinatie van
vildagliptine met insuline liet zien dat het middel goed te verdragen was en
dat er bovendien significant minder hypo's waren bij de patienten die
vildaglipitne in combinatie met insuline gebruikten versus insuline
monotherapie. Het risico voor patienten in onze studie wordt door ons daarom
ook als laag ingeschat. Voorts zal de studie gestopt worden bij patienten die
tijdens de studie (na 8 weken) verslechteren qua HbA1x (> 1.0% stijging).
De effectparameters geven vooral de extra belasting. Dat is niet de primaire
parameter (de insuline-dosis) maar wel een aantal secundaire effectparameters:
-72 uurs continue glucosemeting (dragen van een klein kastje verbonden met een
subcutaan geprikte naald via een dunne catheter (wel een veel gebruikte
diagnostische entiteit))
-24 uurs bloeddrukmeting (24 uur dragen van een bloeddrukband (ook een veel
gebrukte diagnostische entiteit)
-AGE-reader (glycosylering op weefselniveau (beschijning gedurende gedurende
een aantal minuten van een stukje huid van de onderarm met ultravilote licht
door een klein apparaat)).
- mixd meal test (bloed-afnames middels een infuus gedurende 3.5 uur op de
polikliniek)