Chemoradiatie gevolgd door chirurgie bij patienten met een cT4 slokdarmcarcinoom

De huidige behandeling van een cT4 (lokaal irresectabel) slokdarmcarcinoom is
onderwerp van discussie, maar bestaat meestal uit chemoradiatietherapie. Deze
chemoradiatietherapie geeft echter matige resultaten met een 3-jaars overleving
van slechts 20% en een lokaal recidiefpercentage van 60%, waarbij er geen
curatieve opties zijn en de prognose infaust is. Daarnaast zijn er bij een
lokaal recidief ernstige symptomen, veroorzaakt door perforatie of obstructie
door de tumor met een grote invloed op de kwaliteit van leven.

De goede resultaten van neoadjuvante chemoradiatie, gevolgd door chirurgie,
geven aanleiding om te denken dat een aanvullende resectie na chemoradiatie ook
bij deze cT4 tumoren een verbetering van lokale controle en overleving kan
geven. Over dit onderwerp bestaan op dit moment slechts kleine series, waarin
de haalbaaarheid van een rescetie en verbeterde lokale controle worden
gesuggereerd. Eerdere studies naar chirurgie na chemoradiatie voor cT3 en cT4
tumoren laten een hoge peri-operatieve morbiditeit (post-operative
complications in up to 70% of patients) en mortaliteit (tot 12,8%) zien. ,
maar desalniettemin een trend naar betere ziekte-vrije overleving (64,3% vs.
40,7% progressie vrije overleving) en verbeterde lokale controle (66,4 % vs.
57%) bij geopereerde patienten.

De hoge morbiditeit en mortaliteit van chirurgie na neoadjuvante behandeling
is wellicht toe te schrijven aan de schema's die werden gebruikt.Deze bestonden
uit chemotherapy met cisplatinum en 5-fluorouracil in combinatie met
radiotherapie. More recently, studies with taxanes as concurrently administered
cytotoxic drugs show promising results, with acceptable toxicity. A randomized
phase III study was conducted in the Netherlands, comparing neoadjuvant
chemoradiation followed by surgery versus surgery alone for patients with
adenocarcinomas or squamous cell carcinomas of the esophagus. Weekly
neoadjuvant carboplatin and paclitaxel with concurrent radiotherapy was
demonstrated to be a very tolerable regimen and can be given in an outpatient
setting. An interim analysis, after inclusion of 250 patients, revealed a
surgical mortality of less than 3%, which was not different between the two
study arms (referentie CROSS). Also, in this study a high response rate of
neo-adjuvant treatment was observed (pCR rate (32%) in de CROSS studie. , which
leads to the hypothesis that resection might be possible, even in advanced
tumors.
In een recente trial worden goede lokale reactie gezien op chemoradiatie en
lijkt de toxiciteit van het gebruikte schema (carboplatin en paclitaxel) laag.

Om deze reden willen wij evalueren of een slokdarmresectie mogelijk is, na
neoadjuvante chemotherapie, bij cT4 oesophaguscarcinomen.

Het doel van deze fase-2 studie is het evalueren van de haalbaarheid van
chirurgische resectie na chemoradiatie bij patienten met een cT4
oesofaguscarcinoom met betrekking tot morbiditeit, mortaliteit en de
mogelijkheid tot het verrichten van een R0 resectie.

Dit is een fase II, niet gerandomiseerd onderzoek. Geschikt bevonden deelnemers
zullen worden behandeld via het huidige standaard behandel schema voor
definitieve chemoradiatie (wekelijks carboplatine en paclitaxel met 50,4Gy
radiatie in fracties van 1,8Gy gedurende 5,5 weken) gevolgd door chirurgische
resectie van de oesofagus.

Chemotherapie schema: paclitaxel 50mg/m2 en carboplatin AUC = 2 (intraveneus dag 1, 8, 15, 22 en 29). Dit is het standaard schema in ons centrum en dosis aanpassingen in geval van toxiciteit zullen volgens de reguliere protocollen worden verricht. Radiotherapie: Een totale dosis van 50,4Gy wordt gegeven in 28 fractie van 1.8Gy, 5 fracties per week, beginnend op de eerste dag van de eerste cyclus van chemotherapie. Alle patienten zullen bestraald worden via externe bestraling, met behulp van 3-D conformale radiatie. Dit is de standaard behandeling voor patienten met een cT4 oesofaguscarcinoom in ons centrum. Chirurgie: chirurgische resectie bestaat uit een transthoracale oesofagusresectie (open, rechter thoracotomie) met en-bloc tweeveld lymfadenectomie. Indien vereist wordt een resectie van omliggende structuren (pleura, long, pericard, diafragma) verricht. Peroperatieve noodzaak tot tracheobronchiale, aortale, cardiale of vertebrale resectie wordt beschouwd als contra-indicatie voor resectie. In die gevallen wordt er geen resectie uitgevoerd en hebben patienten de standaard behandeling voor cT4 oesofaguscarcinoom ontvangen. Een wijde locale excisie wordt verricht, inclusief een standaard excisie van paraoesofageale, subcarinale en coeliacale lymfeklieren. De continuiteit van de tractus digestivus wordt hersteld via een buismaagreconstructie of een coloninterponaat met een anastomose in de hals.

Risico's die mogelijk gepaard gaan met deelname aan de studie zijn de risico's
gerelateerd aan behandeling met chemoradiatie welke alle patienten met een cT4
oesofaguscarcinoom volgens het huidige protocol ondergaan - dit geldt voor alle
patienten met een cT4 tumor en niet alleen voor de studie-patiënten.

Indien bij restadiering er sprake blijkt te zijn van een resectabele tumor
komen patienten in aanmerking voor een oesofagusresectie welke gepaard kan gaan
met postoperatieve complicaties zoals naadlekkage, chyluslekkage en pulmonale
complicaties.