Fase I/II, multicenter, niet-geblindeerd onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek , farmacodynamiek en antitumor werking van ASP9521 bij patiënten met gemetastaseerd, castratieresistente prostaatkanker

Prostaatkanker is wereldwijd de op twee na vaakst voorkomende vorm van kanker
en de op vijf na dodelijkste kankervorm bij mannen. Met ongeveer 190.000 nieuwe
gevallen is prostaatkanker de vaakst voorkomende kanker bij mannen in Europa,
[Parkin et al., 2005; Boyle en Ferlay, 2005]. In Europa eist deze vorm van
kanker ongeveer 80.000 doden per jaar [Ferlay et al., 2001]. De diagnose wordt
het vaakst gesteld in het stadium van gelokaliseerde prostaatkanker. De keuze
van de behandeling (actieve bewaking, radicale prostatectomie of enige vorm van
radiotherapie) wordt gebaseerd op factoren zoals tumorkenmerken en de
levensverwachting van de patiënt. Het is ook mogelijk dat de prostaatkanker
zich bij de diagnose al lokaal heeft verspreid of uitgezaaid is en zich dus al
buiten het prostaatbed en/of naar verder gelegen gebieden zoals bot heeft
verspreid.
Prostaatspecifiek antigeen (PSA) is een glycoproteïne dat zowel door gezond als
door kwaadaardig prostaatweefsel tot expressie wordt gebracht . PSA wordt bij
prostaatkanker consistent tot expressie gebracht. De absolute waarde van het
serum-PSA is nuttig voor het bepalen van de graad van prostaatkanker en het
beoordelen van de respons op prostaatkankerbehandeling. Daarnaast worden
nieuwere prognostische markers onderzocht. Voorlopige gegevens wijzen er
bijvoorbeeld op dat er een verband bestaat tussen het aantal circulerende
tumorcellen (CTC) bij patiënten met gemetastaseerd prostaatkanker en overleving
[Scher et al., 2009].
De groei van prostaatkanker is afhankelijk van androgenen, en depletie van
androgenen of het blokkeren van hun werking vormt al meer dan zes decennia een
belangrijke behandelingspijler. Hormoontherapieën zijn bijvoorbeeld analogen
van gonadotrofine releasing hormoon (GnRH), androgeenreceptor-antagonisten,
ketoconazol en oestrogene verbindingen. Tumoren die verder groeien ondanks
testosteronspiegels in het bloed op castratie-niveau, worden beschouwd als
castratieresistent. In de klinische praktijk wordt de behandeling van
gevorderde prostaatkanker dan ook beperkt door de ontwikkeling van resistentie
tegen anti androgeentherapieën. De meeste patiënten ondergaan twee of meer
hormoonmanipulaties en krijgen daarna chemotherapie aangeboden wanneer de
ziekte blijft voortschrijden (richtlijnen van de European Association of
Urology [EAU] uit 2010). Ondanks de initiële gevoeligheid van prostaatkanker
voor hormonale strategieën, wijst een castratieresistente progressie over het
algemeen op een overgang naar de dodelijke variant van de ziekte, en de meeste
patiënten bezwijken uiteindelijk aan deze aandoening. Op dit moment bedraagt de
mediane overleving bij de castratieresistente aandoening ongeveer twaalf
maanden [Petrylak et al., 2004; Pienta en Bradley, 2006]. Van niet-hormonale
behandelingen van castratieresistente prostaatkanker (CRPC), inclusief het
antimitoticum docetaxel, is gebleken dat zij de mediane overleving van
patiënten met gevorderde prostaatkanker die niet meer reageert op
hormoontherapie, verlengen [Picus en Schultz, 1999]. Daarnaast is aangetoond
dat de doeltreffendheid van docetaxel in termen van overleving en
ziekteprogressie kan worden verbeterd door het middel samen met prednison toe
te dienen [Tannock et al., 2004]. De huidige richtlijnen schrijven echter voor
docetaxel slechts gedurende beperkte perioden te gebruiken, en de behandeling
kan ernstige bijwerkingen hebben.
De resultaten van klinische onderzoeken en studies naar de moleculaire
profielen van voortschrijdende prostaatkanker tonen aan dat de
androgeenreceptor functioneel blijft en dat de tumoren zouden moeten reageren
op strategieën die zijn gericht op de signaleringsroute van
androgeenreceptoren. Het krachtigste intracellulaire, intraprostatische
androgeen, dihydrotestosteron (DHT), wordt gevormd via het standaardreactiepad
van de steroïdsynthese, waarbij uit bloed afkomstig testosteron en
verschillende uit bloed afkomstige bijniersteroïden betrokken zijn. DHT kan ook
worden gevormd via een reactiepad waarbij progesteron optreedt als het primaire
substraat (het *reactiepad via de achterdeur*) [Pienta en Bradley, 2006]. Bij
het standaardreactiepad van de steroïdsynthese leveren de testes de
belangrijkste bron van androgenen, voornamelijk testosteron. CRPC kan echter
alternatieve reactiepaden benutten wanneer testosteron en andere androgenen
niet uit de bloedsomloop kunnen worden onttrokken. Daarom wordt verwacht dat
naast GnRH-agonisten/-antagonisten middelen die de testosteronsynthese
verstoren, zoals inhibitoren van 17β-hydroxysteroïd-dehydrogenase type 5
(17βHSD5), de testosteronconcentratie in prostaatkankerweefsel zullen verlagen
en de groei van prostaatkankercellen zullen remmen.

Het doel van dit uit drie onderdelen bestaande onderzoek van fase I/II is het
beoordelen van de veiligheid, verdraagzaamheid, farmacokinetiek-farmacodynamiek
(PK-PD) profiel, maximaal getolereerde dosis en antitumor effect van een
dagelijkse dosis ASP9521 bij een patiënten met gemetastaseerd,
castratieresistente prostaatkanker (CRPC) bij wie de kanker resistent is tegen
een of meer behandellijnen van hormoonbehandeling/androgeendeprivatie
(onderverdeeld in 2 groepen chemotherapie-naïef en postchemotherapie).

Deel I - Dosisescalatie
Primaire doelstelling:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ASP9521.
Secundaire doelstellingen:
• Het vaststellen van de maximale getolereerde dosis (MTD), indien mogelijk.
• Het beoordelen of prostaatspecifiek antigeen (PSA) na 12 weken dagelijkse
toediening van ASP9521 is verminderd met >50% ten opzichte van de baseline.
• Het beoordelen van de farmacokinetiek van ASP9521 na toediening van enkele en
meervoudige doses.
• Het beoordelen van de farmacodynamiek (PD) van ASP9521.

Deel II - Uitgebreide dosis (gecombineerde gegevens deel I+II)
Primaire doelstelling:
• Het beoordelen of PSA na 12 weken dagelijkse inname van ASP9521 is verminderd
met >50% ten opzichte van de baseline.
Secundaire doelstellingen:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ASP9521.
• Het vaststellen van de farmacokinetiek van ASP9521 na toediening van
meervoudige doses.
Overige doelstellingen:
• Het beoordelen van het farmacodynamische effect van ASP9521.
• Het beoordelen van het effect van ASP9521 op pijnverlichting.
• Het opsporen van farmacogenetische verschillen.

Deel III - Voedseleffect op de geselecteerde dosis
Primaire doelstelling:
• Het beoordelen van de farmacokinetiek van enkele doses ASP9521 bij nuchtere
en niet-nuchtere patiënten.
Secundaire doelstellingen:
• Het beoordelen van het farmacodynamische effect van enkele doses ASP9521 bij
nuchtere en niet-nuchtere patiënten.
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkele doses ASP9521
bij nuchtere en niet-nuchtere patiënten.

Deel I
Deel I wordt een niet-geblindeerde beoordeling van oplopende doses ASP9521 met
een standaard-oncologische 3+3-opzet, waarbij het middel voor het eerst bij
mensen wordt toegepast (first in man; FIM). De beoordeling vindt plaats na een
periode van een enkele dosis en een beginperiode van 4 weken (28 dagen) waarin
meerdere doses worden toegediend (eenmaal daags) en die zal worden verlengd tot
12 weken. De perioden met enkele en meervoudige doses zullen van elkaar worden
gescheiden door een wash out-periode. Indien mogelijk wordt de MTD van ASP9521
vastgesteld in deel I. Deel I zal worden uitgevoerd in fase I-centra.
De dosisbeperkende toxiciteit (dose-limiting toxicity; DLT) zal na de
toedieningsperiode van 4 weken worden beoordeeld door de Commissie
Dosisescalatie en -Uitbreiding (Dose Escalation and Expansion Committee; DEEC).
Afhankelijk van de DLT zijn maximaal 5 cohorten van 3 tot 6 patiënten gepland.
De geplande doses zijn 30, 100, 300, 600 en 1200 mg/dag. Escalatie naar hogere
doses zal alleen worden uitgevoerd als lagere doses goed worden verdragen, dit
wordt beoordeeld op basis van het optreden van DLT. Extra doses tussen de
bovengenoemde doses in worden mogelijk onderzocht indien de DEEC dit wenselijk
acht. Elke dosis ASP9521 wordt 's ochtends ingenomen. Op dagen van bloed- en
urine farmacokinetiek monster afname, dient de patiënt 10 uur vanaf de avond
ervoor - met een mogelijkheid van een licht ontbijt niet langer dan 6 uur vóór
de toediening gevolgd door nog eens 2 uur geen eten of drinken, nuchter te
blijven. De duur van het vasten kan mogelijk worden aangepast wanneer de
resultaten van de beoordeling van voedsel op blootstelling aan ASP9521, in deel
III, bekend zijn.
Bij elke dosis worden de deelnemers gespreid in het onderzoek opgenomen; de
eerste patiënt start zijn deelname alleen, minstens 3 dagen later gevolgd door
de overige patiënten voor de desbetreffende dosis. De duur van de wash
out-periode tussen de perioden met enkele en meervoudige doses voor de groep
die de eerste dosis ontvangt, wordt gesteld op 6 dagen. De duur van de
uitspoelingsperiode voor de volgende doses wordt mogelijk verkort, afhankelijk
van de verzamelde farmacokinetische gegevens van eerdere cohorten.
Tijdens de doseringsperiode van 28 dagen worden de patiënten continu bewaaktmet
het oog op veiligheid, er zullen bloedmonsters worden afgenomen voor
farmocokinetische beoordelingen en zullen de patiënten worden bewaakt ter
vaststelling van het klinische nut, waarbij ook PSA-spiegels zullen worden
gemeten. Aan de hand van de veiligheidsgegevens en de aanwezigheid /
afwezigheid van dosis gelimiteerde toxiciteiten uit de doseringsperiode van de
eerste 28 dagen besluit de DEEC of de dosis voor het tweede cohort patiënten
moet worden verhoogd of verlaagd en dat nog eens 3 patiënten moeten worden
geïncludeerd om door te gaan met het huidige dosisniveau. Voor elk verder
cohort patiënten worden dezelfde procedures herhaald. Er worden pas patiënten
geïncludeerd in het volgende doseringscohort nadat de veiligheid en
verdraagbaarheid van het vorige cohort zijn vastgesteld. De beslisboom voor
dosisescalatie staat afgebeeld in deel V.
Na de periode van 4 weken waarin meerdere doses worden toegediend, blijven de
patiënten nog eens 8 weken lang ASP9521 ontvangen, dus tot en met week 12.
Tijdens deze periode worden de patiënten nog steeds bewaakt om de veiligheid en
het klinische nut van het geneesmiddel vast te stellen. Er zal een beoordeling
worden uitgevoerd van het effect van meerdere doses op de farmacokinetiek. Bij
beoordelingen van de ziektestatus zal gebruik worden gemaakt van
computertomografie (CT)/kernspintomografie (MRI) en botscans, alsmede metingen
van PSA en circulerende tumorcellen (CTC). Patiënten die bij week 12 een
klinisch nut ondervinden, kunnen deze dosis ASP9521 naar goeddunken van de
onderzoeker blijven ontvangen totdat objectieve of klinische progressie van de
ziekte of een onaanvaardbare toxiciteit wordt vastgesteld. Alle patiënten komen
30 dagen na hun laatste dosis ASP9521 voor een follow upbezoek. Dit is hun
laatste bezoek in het onderzoek (end of study visit; ESV). In eerste instantie
zullen alléén post chemotherapie patiënten geïncludeerd worden. Als bij één
dosis 6 post chemotherapie patiënten geen DLT vertonen en er tekenen zijn van
effectiviteit, mogen chemotherapie naïeve patiënten geïncludeerd worden,
volgens de beslissing van de DEEC

Deel II
Deel II wordt een 12 weken durende, ongeblindeerde uitbreiding van deel I met
meerdvoudige doses, waarin patiënten zullen worden geselecteerd voor doses
ASP9521 waarvan in deel I is vastgesteld dat deze goed worden verdragen en van
klinisch nut zijn (ten minste een derde van de patiënten [naar het oordeel van
de de DEEC], met een afname van concentraties plasma-PSA van >50% ten opzichte
van de baseline bij het desbetreffende dosisniveau en rekening houdend met de
PSA-responsscore van naastgelegen doses). Verwacht wordt dat maximaal 3
dosisniveaus worden uitgebreid met nog eens 12 patiënten per dosisniveau en per
groep (chemotherapie-naïeve of postchemotherapie-patiënten), dus met in totaal
72 patiënten.
Indien mogelijk wordt één dosisniveau, de geselecteerde dosis, verder
uitgebreid tot maximaal 30 patiënten per groep, dus in totaal 60 patiënten.
De geselecteerde dosis zal waarschijnlijk de MTD zijn, maar het is mogelijk dat
de DEEC na het bekijken van alle beschikbare veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens een lagere dosis kiest. Voorzichtigheid zal worden
betracht bij het uitbreiden van lagere doses die misschien minder doeltreffend
zijn. Er zal rekening worden gehouden met: (a) welke dosis als eerste een
PSA-signaal tot gevolg had; (b) het aantal patiënten binnen een dosiscohort dat
een PSA-respons vertoont; (c) patiënten met een PSA-respons in één of beide
patiëntenpopulaties; en (d) alle eventuele veiligheidsoverwegingen en mogelijke
andere overwegingen.
Voor elk van de doses die in deel II 12 weken lang zijn ingenomen, zal op elk
moment in elke groep slechts één dosis open zijn voor nieuwe deelnemers. Elke
dosis ASP9521 wordt 's ochtends ingenomen. Op dagen van bloed- en urine
farmacokinetische monster afname, dient de patiënt minimaal 10 uur vanaf de
avond ervoor -met een mogelijkheid van een licht ontbijt niet langer dan 6 uur
vóór de toediening gevolgd door nog eens 2 uur na de toediening geen eten of
drinken - nuchter te blijven. De duur van het vasten wordt mogelijk aangepast
wanneer de resultaten van de beoordeling van voedsel op blootstelling aan
ASP9521, in deel III, bekend zijn. De patiënten zullen worden bewaakt om de
veiligheid en het klinische nut van het geneesmiddel vast te stellen en om net
als in deel I beoordelingen van de ziektestatus uit te voeren. Er zal een
beoordeling worden uitgevoerd van het effect van meerdere doses op de
farmacokinetiek.
Net als in deel I kunnen patiënten die bij week 12 een klinisch nut
ondervinden, ASP9521 naar goeddunken van de onderzoeker blijven ontvangen
totdat objectieve of klinische progressie van de ziekte of een onaanvaardbare
toxiciteit wordt vastgesteld. Alle patiënten komen 30 dagen na hun laatste
dosis ASP9521 op een follow upbezoek. Dit is hun ESV.

Deel III
Deel III wordt een ongeblindeerde voedsel effect, cross-over beoordeling met
een enkelvoudige dosis op de farmacokinetiek van ASP9521 bij de geselecteerde
dosis, vastgesteld in deel I en II Deel III wordt verricht in fase I-centra.
Deel III wordt uitgevoerd zodra de geselecteerde dosis is vastgesteld aan de
hand van de gegevens uit deel I en II. In deel III worden er op de eerste dag
12 patiënten gerandomiseerd (1:1), zij krijgen een enkele dosis ASP9521 in
nuchtere toestand (periode 1), gevolgd door een periode (periode 2) waarin de
patiënten wel voedsel tot zich nemen (ontbijt met hoog vetgehalte), of vice
versa voedsel gevolgd door een nuchtere periode Na elke enkele dosis ASP9521
volgt een wash out-periode. De duur van de wash-outperiode hangt af van het
PK-profiel (t*) van ASP9521 dat is vastgesteld in deel I en II.
Vóór de toediening op Dag 1 mogen alle patiënten vanaf de vorige avond niet
eten of drinken (alleen water is toegestaan). Nuchtere patiënten krijgen de
enkele dosis ASP9521 's ochtends toegediend, na vanaf de vorige avond niet te
hebben gegeten of gedronken. Zij mogen pas minstens 4 uur na de toediening weer
voedsel tot zich nemen. Patiënten die wel hebben gegeten, nemen ASP9521 30
minuten na het begin en maximaal 5 minuten na afloop van een ontbijt met hoog
vetgehalte in. Tot minstens 4 uur na de dosis zijn geen verdere maaltijden
toegestaan.
Patiënten in deel III mogen ASP9521 blijven innemen. De patiënten zullen
blijven worden vervolgd om de veiligheid en het klinische nut van het
geneesmiddel vast te stellen en om beoordelingen van de ziektestatus uit te
voeren. Patiënten die een klinisch nut ondervinden, kunnen ASP9521 naar
goeddunken van de onderzoeker blijven ontvangen totdat objectieve of klinische
progressie van de ziekte of een onaanvaardbare toxiciteit wordt vastgesteld.
Alle patiënten komen 30 dagen na hun laatste dosis ASP9521 op een follow
upbezoek. Dit is hun ESV.

Deel I wordt een niet-geblindeerde beoordeling van oplopende doses ASP9521 met een standaard-oncologische 3+3-opzet, waarbij het middel voor het eerst bij mensen wordt toegepast (first in man; FIM). De beoordeling vindt plaats na een periode van een enkele dosis en een beginperiode van 4 weken (28 dagen) enkele en meervoudige doses zullen van elkaar worden gescheiden door een wash out-periode Deel II wordt een 12 weken durende, ongeblindeerde uitbreiding van deel I met meerdvoudige doses, waarin patiënten zullen worden geselecteerd voor doses ASP9521 waarvan in deel I is vastgesteld dat deze goed worden verdragen en van klinisch nut zijn (ten minste een derde van de patiënten [naar het oordeel van de de DEEC], met een afname van concentraties plasma-PSA van >50% ten opzichte van de baseline bij het desbetreffende dosisniveau en rekening houdend met de PSA-responsscore van naastgelegen doses). Deel III wordt een ongeblindeerde voedsel effect, cross-over beoordeling met een enkelvoudige dosis op de farmacokinetiek van ASP9521 bij de geselecteerde dosis, vastgesteld in deel I en II Deel III wordt verricht in fase I-centra. Deel III wordt uitgevoerd zodra de geselecteerde dosis is vastgesteld aan de hand van de gegevens uit deel I en II. De uitvoering van de studie als crossover of parallel groep opzet hangt af van het PK-profiel (t>) vastgesteld in deel I en II.

Dit is een nieuw onderzoek en de medicatie is nog niet eerder bij mensen
gebruikt.
Eerdere testen (dier onderzoek) hebben aangetoond dat er een mogelijk effect is
van een lichte verlaging van de bloeddruk en hartslag. Andere
resultaten toonden een verandering in lipide niveaus.

Er is een kans dat de patient persoonlijk voordeel ondervind van deelname aan
de behandeling met ASP9520, en mogelijk leid dit
De informatie die verzameld wordt zal hopelijk leiden tot verbetering van de
behandeling van andere individuelen met prostaat kanker.